Nature Cancer：CD8+ T 细胞杀死 MHC I 类缺陷肿瘤

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题目：CD8+ T cell killing of MHC class I–deficient tumors

期刊：Nature Cancer

IF：21.937

发表时间：2023年8月16日

通讯作者单位：杜克大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00600-4

主要内容：

CD8+ T 细胞能识别由主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子呈现的肿瘤相关抗原。CD8+ T 细胞如何消除缺乏 MHC I 类分子的癌细胞一直不清楚。现在的一项研究表明，适应性 CD8+ T 细胞活化会诱导先天性受体 NKG2D 的表达，从而消除缺乏 MHC I 类的肿瘤。

CD8+ 细胞溶解 T 细胞对癌症免疫疗法的疗效起着核心作用。通常，天真或有抗原经验的 CD8+ T 细胞能识别 MHC I 类分子呈现的肿瘤相关肽或新抗原肽并对其产生反应。人类 I 类分子的重链由 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 基因编码，而小鼠的同源物则由 H2K、H2D 和 H2L 基因编码。每条重链都与非多态的β2-微球蛋白（β2m）非共价结合，这种相互作用是 MHC I 类表达所必需的。在这种情况下，机会性肿瘤可通过降低 MHC I 类表达来逃避免疫监视1。然而，出乎意料的是，一些研究表明，MHC I 类的缺失并不会使肿瘤细胞对免疫检查点阻断失去抵抗力。事实上，人类肿瘤的单细胞 RNA 测序显示，β2m 的表达与存活率成反比。在最近发表于《自然-癌症》（Nature Cancer）的一项研究中，Lerner 等人重新研究了 CD8+ T 细胞是否已发展出杀死和消灭缺乏 MHC I 类表达的癌细胞的机制。

总之，作者的主要贡献在于证明了通过抗原递呈和适应性免疫激活 CD8+ T 细胞可以诱导先天性 NKG2D 途径来消除 MHC I 类缺失的肿瘤。这一机制有可能通过靶向同时失去 MHC I 类和抗原的肿瘤细胞来防止免疫逃避。这一令人兴奋的发现将适应性免疫和先天性免疫领域结合在了一起，同时也支持了最近的研究，即免疫检查点阻断（ICB）可以增加缺乏β2m11的癌症中γδ CD8+ T细胞的频率。

这项引人入胜的研究也提出了几个问题和进一步研究的可能性。例如，目前仍不清楚不同类型的 ICB 是否会不同程度地激活所描述的适应性-奈特杀伤途径。目前的研究使用了抗 4-1BB 和抗 PD-1 ICB，并没有调查 CTLA-4 或 LAG-3 等其他检查点。此外，NKG2D通路在多大程度上同时作用于表达MHC I类抗原的肿瘤仍有待探索。据长期观察，MHC I 类分子可通过负信号受体抑制 NK 细胞的功能。事实上，大量转录组分析显示，CD8+ NKG2D+ 细胞中编码抑制性受体 NKG2A 的 KLRC1 表达升高。

此外，不同的杀伤途径可能会受到细胞因子共表达的不同影响。例如，Ⅰ型和Ⅱ型干扰素能强烈诱导 MHC I 类重链的表达，因此可能会为经典的杀伤途径创造更有利的条件。杀灭机制不同，效果也可能不同。本研究倾向于通过 NKG2D 进行穿孔素-粒酶 B 介导的杀伤，尽管 FasL 的表达同时增加。因此，可能需要进一步的研究来探讨 Fas-FasL 途径是否在不同条件下使用。最后，值得注意的是，有报道称 NKG2D NK 细胞对肿瘤生长有自相矛盾的影响，这取决于配体脱落的水平。

此外，还可以从 CD8+ T 细胞对感染反应的诱导 NKG2D 表达效果中吸取教训。在这种情况下，有报道称在 CD8+ 记忆 T 细胞中，炎症相关的旁观者激活了 NKG2D 的表达。此外，有报道称嵌合抗原受体 T 细胞对抗原阴性肿瘤的杀伤诱导也有类似的旁观者效应。尽管本研究描述的是一种更特殊的机制，涉及适应性 TCR 驱动的 NKG2D 表达诱导，但似乎有理由认为，NKG2D 表达的旁观者效应也可能作为针对肿瘤的另一种激活途径出现。

最后，据报道，人类 CD8+ T 细胞组成型表达 NKG2D，而只有活化的小鼠 CD8+ T 细胞才表达 NKG2D。这就提出了一个问题：在小鼠和人类中，NKG2D 通路的诱导是否可能以不同的时间方式进行。此外，诱导 NKG2D 表达的 TCR 信号的性质尚不清楚。这些信号可能包括 CD8-p56lck 复合物、ZAP-70 激活和各种免疫细胞适配体。同样，了解不同的共受体（如 CD28、4-1BB 或 IL-7 受体）是否会在不同程度上参与 NKG2D 通路，而不是传统的 CD8+ 杀伤，也很重要。在本研究中，抗 4-1BB 阻断在诱导该通路中的强力参与可能表明 4-1BB 通路在 NKG2D 杀伤中的参与是有偏差的。要更详细地描述参与 MHC I 类无关杀伤的 CD8+ T 细胞的具体特征，包括它们的寿命、效应状态与记忆状态、细胞因子和其他因素，还需要进一步的研究。

总之，作者的研究具有启发性，可能会重塑我们对抗肿瘤免疫和免疫疗法疗效的一系列机制的认识。对这些 NKG2D 依赖性机制的进一步了解可能会揭示为什么利用巨细胞病毒特异性和爱泼斯坦-巴氏病毒特异性 CD8+ T 细胞或细菌产物的癌症疗法能为患者带来良好的疗效。由于这些肿瘤大多不表达病毒或细菌抗原，以前人们认为这些疗法仅通过定义不清的旁观者效应发挥作用。现在，这项研究提供了一种更直接的途径，通过这种途径，这些感染可能会促进抗肿瘤免疫。最后，这项研究挑战了 MHC I 类下调始终是肿瘤免疫逃逸的可行手段这一观点，并将适应性诱导的 NKG2D-NKG2DL 轴确定为增强 T 细胞依赖性抗肿瘤免疫力以对抗 MHC 缺失变体的新型治疗靶点。总之，未来对该通路在介导肿瘤排斥中作用的研究可能会带来新的治疗方案。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00600-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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