Nature Cancer：基于 IL-2Rα 的激动剂通过激活肿瘤浸润的 CD25+CD8+ T 细胞增强抗肿瘤免疫力

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题目：IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells

期刊：Nature Cancer

IF：21.937

发表时间：2023年8月7日

通讯作者单位：苏州创智国清研究院

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00612-0

主要内容：

这项研究揭示了 CD25（IL-2 受体亚基-α）在 IL-2 生物学和癌症免疫疗法中之前未被充分认识的作用，并为合理设计更有效的基于 IL-2 的癌症治疗药物提供了机理见解。

IL-2 在激活 T 细胞方面具有双重作用1。一方面，IL-2 与效应细胞上的二聚体 IL-2 受体（IL-2Rβγ）结合，诱导免疫反应；另一方面，IL-2 作用于表达三聚体受体（IL-2Rαβγ）的 T 调节（Treg）细胞，控制免疫。对于癌症免疫疗法而言，理想的 IL-2 治疗药物应能选择性地激活效应细胞，同时避免 Treg 细胞介导的肿瘤免疫抑制。因此，许多避免与 IL-2Rα（又称 CD25）相互作用的效应细胞选择性 IL-2 激动剂已被设计出来并在癌症患者中进行了测试2。然而，一些令人失望的临床结果3 表明，这种方法可能存在方向性错误，因为它过分强调了 CD25 激活对 Treg 细胞和内皮细胞的负面影响，却低估了肿瘤特异性 T 细胞（TST）在识别肿瘤抗原时 CD25 瞬时上调翻译的重要作用，这种翻译可通过三聚 IL-2 受体促进 IL-2 信号传导并调节抗肿瘤免疫。加深对 CD25 生物学特性的了解有助于合理设计更有效的基于 IL-2 的癌症治疗药物。

我们比较了野生型IL-2和 "非α "IL-2（即不能与CD25结合的βγ偏型IL-2）在各种小鼠合成肿瘤模型中的体内抗肿瘤疗效和作用机制，并使用流式细胞术和单细胞RNA测序分析了这些分子如何对肿瘤浸润免疫细胞产生不同的影响。我们还设计了一种突变型 IL-2，它对 IL-2Rβγ 的亲和力降低，因此是一种 IL-2Rα 偏倚激动剂（以下简称 IL-2α-偏倚）。我们随后研究了IL-2α-bias如何通过选择性激活CD25表达的T细胞来影响CD8+ T细胞/Treg细胞比例和抗肿瘤免疫。

我们发现，保留了IL-2Rα活性的IL-2类似物能有效地选择性激活CD25表达的TST，而非αIL-2则倾向于扩增旁观者（即非TST）T细胞。此外，IL-2α-bias 保留了强大的抗肿瘤活性（图 1），并与抗 PD-1 治疗协同作用，根除了已建立的大面积小鼠肿瘤。出乎意料的是，IL-2α-bias 的耐受性比非α IL-2 更好，这是因为它具有限制 "肿瘤外 "效应细胞（只表达 IL-2Rβγ）激活和促进外周 Treg 细胞扩增的综合效应，有助于抑制 IL-2 诱导的毒性。从机理上讲，IL-2α偏置激活了肿瘤微环境中的TST，但限制了肿瘤微环境中Treg细胞的扩增，同时促进了肿瘤外周Treg细胞的扩增；因此，IL-2α偏置在同一宿主动物体内表现出抗肿瘤免疫刺激和外周免疫抑制这两种截然相反的生物学功能。这些发现挑战了设计βγ-偏向激动剂的经典IL-2理论，并建议采用另一种 "α-偏向 "方法来设计用于癌症治疗的IL-2类似物。

我们在动物模型中观察到的一些现象可以推广到人类肿瘤中。在小鼠肿瘤中，CD25 与 PD-1 在很大一部分 CD8+ TST 上共表达，我们在癌症患者中也发现了这种情况、 我们发现，在癌症患者中，CD8+ 肿瘤浸润 T 细胞上 PD-1 和 CD25 的共表达表明，在多种肿瘤类型中，这些细胞的 neoTCR 评分4（预测人类肿瘤浸润 T 细胞上的 T 细胞受体是否具有新抗原反应--即可以识别肿瘤抗原--的指标）明显高于 PD-1+CD25- 或 PD-1-CD25- CD8+ T 细胞。此外，我们的数据还表明，IL-2 通路的激活对于小鼠模型以及潜在的癌症患者的抗 PD-1 功能至关重要。在 ORIENT-11 研究（NCT03607539）中，在预测抗 PD-1 疗法的临床疗效方面，IL-2 标志是比肿瘤浸润 T 细胞丰度更准确的生物标志物，另一项独立黑色素瘤研究的数据进一步验证了这一点5。

在本研究中，我们使用了半衰期延长的 IgG-IL-2 融合蛋白来研究不同 "偏倚 "IL-2 的机制，这些融合蛋白可能会表现出与之前报道的单体 IL-2 或 IL-2 单克隆抗体复合物不同的药代动力学和药效学；在解释不同研究的不一致数据时需要考虑这些因素。

值得注意的是，IL-2α-bias 仍会引起小鼠较轻但显著的肺水肿，这表明外周 Treg 细胞的扩增不足以抵消 IL-2Rα 介导的毒性（尤其是对内皮细胞的毒性）。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00612-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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