Nature：阻断netrin-1是一种很有前景的子宫内膜癌治疗策略

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题目：Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年8月2日

通讯作者单位：莱昂-贝拉尔中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z

主要内容：

Netrin-1参与胚胎发育，并在包括子宫内膜癌在内的多种癌症中上调。在小鼠模型和首次人体试验中，使用人源化单克隆抗体NP137阻断netrin-1可防止一种称为上皮-间质转化的细胞变化，抑制肿瘤生长。

研究概况

研究设计：netrin-1的抗体NP137的I期试验。

研究对象：14名晚期子宫内膜癌患者。

终点：初步安全性和有效性、药代动力学和药效学。

分析结果 NP137是安全的；有9人出现了抗肿瘤活性的初步迹象。

结论：Netrin-1阻断作为一种抗肿瘤策略值得进一步研究。

子宫内膜癌会影响子宫内膜，是全球女性第六大常见癌症。2020 年全球报告的新增病例超过 417,000 例。在过去的三十年中，子宫内膜癌的发病率和死亡人数都在增加，尤其是在西方国家，这反映了肥胖率的上升和人口老龄化的加剧。早期子宫内膜癌的治疗方法通常是切除子宫，也可采用放疗和化疗。晚期患者接受卡铂和紫杉醇化疗，这种组合疗法的中位无进展生存期为 8.7 个月。在卡铂-紫杉醇疗法中加入免疫疗法 pembrolizumab2 或 dostarlimab3 可以显著延长患者的生存期。然而，如果这些一线疗法失败，几乎没有其他有效的选择。

Netrin-1是一种糖蛋白，主要在胚胎发育过程中产生，在神经元导航、血管形成和细胞存活中发挥关键作用。它在某些癌症中也有表达，并能保护癌细胞免于死亡。我们希望了解 netrin-1 在子宫内膜癌中的作用。

我们发现，在人类和小鼠的子宫内膜肿瘤样本中，netrin-1 的表达量很高。在一种经基因工程改造的子宫内膜癌小鼠模型中，netrin-1与其在癌细胞上的受体之间的相互作用会导致这些细胞死亡，并抑制上皮-间质转化（EMT），在这一过程中，细胞会失去上皮特征并获得间质特征。在皮肤癌小鼠模型中，阻断 netrin-1 也能抑制 EMT5。在肿瘤中，EMT 与化疗和免疫疗法的抗药性有关。基于这些结果，我们开发了一种抗网织蛋白-1抗体NP137。

我们进行了首次人体 I 期临床试验，以研究 NP137 的安全性和有效性。14 名晚期子宫内膜癌患者接受了 NP137 的静脉注射，每两周一次，只要治疗能控制病情并可耐受（平均 12 周）。NP137的总体耐受性良好；7人的主要不良反应与输注疗法有关。经过至少六周的治疗，八人的病情趋于稳定，一人的肝转移灶缩小了50%以上（图1a）。我们分析了 12 人子宫内膜肿瘤活检组织的基因表达，发现 NP137 可抑制 EMT（图 1b）。对小鼠的进一步研究表明，将 NP137 与卡铂-紫杉醇结合使用比单独使用标准化疗产生的反应更强。在皮肤癌模型中，NP137 使癌细胞对化疗敏感5，这也支持了上述观察结果。

这项研究是首次在人体中测试 netrin-1 阻断作用的研究之一，它初步证明了 NP137 的安全性和临床活性。我们有必要进一步开发和测试这种抗体。

未来展望

- NP137作为子宫内膜癌疗法的安全性和有效性应在进一步的临床前和临床实验中进行评估，无论是单独使用还是与其他疗法联合使用。

- 目前，一项关于NP137与卡铂、紫杉醇和pembrolizumab联合治疗子宫内膜癌和宫颈癌的随机II期研究正在招募中（临床试验编号：NCT04652076）。

- 抑制 netrin-1 可用作治疗其他癌症的方法。相关研究正在计划中或已在进行中。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06367-z

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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