Sotatercept，一种用于治疗肺动脉高压的实验性疗法，根据在3月初举行的美国心脏病学会科学会议上宣布的结果，与接受安慰剂的患者相比，患者在服用药物24周后的6分钟步行距离增加了近41米，这些结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
NEJM：Sotatercept治疗肺动脉高压3期临床试验
该研究的主要作者，德国汉诺威医学院呼吸医学教授、肺动脉高压项目负责人Marius Hoeper博士表示，这一改善显著提高了患者的生活质量。
Hoeper说：“我们有很多患者通过使用Sotatercept而明显改善，他们能够重返工作。一些年轻患者首次能够开始工作，过上正常的生活。”
STELLAR（Sotatercept用于治疗肺动脉高压研究）是一个多中心、3期临床试验，随机分配了322名肺动脉高压患者，这些患者已接受稳定的背景治疗，包括三重治疗或前列腺素输注治疗，接受皮下注射的Sotatercept或安慰剂。三重治疗可能包括内皮素受体拮抗剂（ERA）、磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、前列腺素类似物和前列腺素受体激动剂。
在24周时，Sotatercept组的6分钟步行距离中位数改善为34.4米，而安慰剂组仅为1米。除了生活质量的改善，Sotatercept组的参与者还经历了死亡或临床恶化风险减少84%。
Hoeper表示：“我们期望这些结果将从根本上改变我们治疗肺动脉高压患者的策略。”他解释说，ERA和PDE5抑制剂的联合治疗可能仍然是一线治疗。然而，他认为大多数医生也会早期开始使用Sotatercept。Hoeper预测，ERA和PDE5抑制剂加上Sotatercept将成为新的标准治疗方法。
美国心脏病学会科学会议上的另一项研究报告来自A DUE试验（肺动脉高压中的Macitentan/Tadalafil固定剂量联合用药）。Kelly Chin博士，是达拉斯南西医学中心内科教授，肺动脉高压项目主任，与同事们发现，一个含有每日固定剂量10毫克Macitentan（ERA）加上每日40毫克Tadalafil（PDE5抑制剂）的联合药物在16周内减少了肺血管阻力，约为单独使用任一药物的两倍。单独使用Macitentan降低肺血管阻力23%，Tadalafil降低22%，而联合用药降低了约45%。单药和联合治疗的副作用概况类似。
Chin在采访中说：“与单独使用药物相比，我们发现使用两种药物会有更大的改善。”
不断变化的治疗前景
不过，在过去的20年里，肺动脉高压的治疗从无疾病特异性治疗演变为针对4种不同分子途径的10种美国食品和药物管理局批准的治疗方法，Hoeper说。他说：“然而，尽管所有这些治疗方法，患者的年度死亡率仍然高达7%。”
“即使有可用的治疗方法，我们仍然离治愈遥远，”Hoeper继续说道。“我们在许多患者中有不错的疾病控制，有时在许多患者中有良好的疾病控制，然而，尽管即使是经过优化的治疗，仍然有相当数量的患者疾病进展。”
Chin指出，许多接受三重治疗的患者仍然有高的肺压，需要额外的治疗。最病重的患者接受静脉药物治疗。
她说：“我们继续寻找新的、更有效降低血压的附加药物，因为对于患者来说，静脉药物有巨大的不利因素。”相比之下，Sotatercept是皮下注射的。
Hoeper说：“Sotatercept具有全新的作用方式。”他解释说，该药物的目标是科学家们认为引起肺动脉高压的原因——肺血管中促增殖和抗增殖信号的不平衡。结果是内皮和血管平滑肌细胞的增殖破坏了血管床。这种药物通过阻断增殖通路发挥作用，在临床前模型中，它导致一些多余的细胞死亡，这可能会重新打开肺血管。STELLAR数据似乎支持了这一假设。
Sotatercept在9项辅助终点中满足了8项，包括将肺血管阻力降低3 Wood单位。一项探索性终点显示平均肺动脉压力降低14 mmHg。Hoeper表示，这是在治疗中的患者中“引人注目”的结果，这可能推动了其他终点的改善。
Chin称Sotatercept的结果非常令人兴奋。
她说：“我不记得我们领域曾经有过这么多有希望的药物，Sotatercept位居前列。我有一些患者非常兴奋。他们一直在密切关注这个消息，并继续提问。”
有些患者服用Sotatercept时会出现一些全身性不良反应。Hoeper表示，一些患者出现鼻子和牙龈出血。大多数病例是轻度的，不需要治疗。此外，血红蛋白水平上升和血小板计数略有下降，但患者并没有因为这些不良反应而停药。
约有14%的患者在面部和胸部出现小血管扩张。Hoeper说，这些扩张主要是一种美观上的考虑，一些患者在扩张明显的情况下选择了局部激光治疗。他指出，需要仔细监测这种不良反应，并确保类似的小血管扩张没有发生在内脏器官上或影响器官功能。
他说：“如果我们计划用这种药物治疗患者多年，这很可能，我们需要密切关注这种小血管扩张。”
Hoeper表示，目前还有几项Sotatercept试验正在进行中。其中最重要的是Hyperion（新诊断的中高危肺动脉高压患者Sotatercept研究），该试验正在研究新近被诊断出患有肺动脉高压的患者使用Sotatercept的效果。他解释说，STELLAR的参与者在开始使用Sotatercept前平均已被诊断了9年。
Hoeper说：“这些患者患有非常普遍的疾病，而且令人印象深刻的是，治疗结果非常出色。”“每个人都想看看在疾病过程的早期使用这种药物会发生什么。”
组合药片
A DUE试验支持了SERAPHIN（对症状性肺动脉高压患者使用Macitentan [ACT-064992]进行罹患率和死亡率研究）的结果，该试验评估了将Macitentan添加到非ERA背景治疗中，包括PDE5抑制剂，如Sildenafil或Tadalafil。目前的指南建议联合使用ERA和PDE5抑制剂，并且有几种选择，Chin解释说，尽管Macitentan和Tadalafil是首选选择。
Chin说：“以前没有专门的血液动力学研究比较两种药物与单独使用一种药物的效果。”“我们不确定我们在采用这种新的单药物策略时会有多大的提高。”
然而，从每日3片（1片Macitentan和2片Tadalafil）减少到单一联合药物，可以帮助改善患者的依从性，Chin指出。
她说：“有提高肺动脉高压治疗的依从性。”“一种每日一次的联合药物可能有望提高依从性。”
她指出，研究已经显示这一点对于其他联合药物是成立的。然而，需要进行研究来确认患者使用Macitentan/Tadalafil联合药物与分开服用2种药物（3片）相比，依从性是否也成立。
Chin表示，与单一药物相比，使用联合药物的患者经历了更多的不良反应。一些值得注意的不良反应包括贫血或血红蛋白减少以及轻度低血压。她解释说，以前的研究显示，贫血与联合治疗有关。只有2名患者的血红蛋白水平低于8 g/dL，很少有患者因此不再服药。
Chin说：“总的来说，副作用概况令人放心。”“它耐受性良好。我们认为对于一些患者来说，联合治疗的好处超过了风险。”
参考文献：
Kuehn BM. Experimental Drug, Combination Pill Show Promise for Treating Pulmonary Hypertension. Circulation. 2023 Sep 5;148(10):852-854. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065252. Epub 2023 Sep 5. PMID: 37669355.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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