抓紧上车：细胞衰老，不允许你错过的研究思路

衰老伴随着器官功能的逐渐衰退和对环境压力的反应能力的丧失。衰老的特征包括基因组不稳定、表观遗传变化、线粒体功能障碍、干细胞衰竭以及其他异常，这些异常共同导致组织稳态丧失，导致与年龄相关疾病，并增加总体发病率。

细胞衰老是机体衰老的典型标志，并促进多种慢性病理，包括但不限于神经退行性疾病、心血管疾病和各种类型的恶性肿瘤。

在基金委“十四五”规划优先发展领域中提到：围绕应对人口老龄化的重大需求，重点研究器官、组织、细胞衰老的生理机制及衰老相关疾病的发生机制与干预策略，延缓组织器官衰老、长寿相关关键因素及机制，老龄化相关健康医疗大数据分析与应用，建立衰老评价体系，发展可穿戴设备和移动医疗技术，为推进老龄化健康和老年疾病的防治提供理论和技术支撑。

从统计中可以看出，国自然申请中细胞衰老占据的优势越来越大，已成为科学研究的热门关注点之一。2021-2022年间，细胞衰老在国自然项目申请中的数量从87增加到了141个。可以预测，细胞衰老是当之无愧的研究热点，潜力无限！

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1、清除衰老巨噬细胞可改善KRAS驱动肺癌的肿瘤发生

细胞衰老在肿瘤微环境中的积累可以通过衰老相关分泌表型（SASP）以旁分泌方式驱动肿瘤发生。通过新的p16-FDR小鼠细胞系，发现巨噬细胞和内皮细胞是KRAS驱动的小鼠肺肿瘤中主要的衰老细胞类型。通过单细胞转录组学，发现了一群肿瘤相关巨噬细胞，它们表达一系列独特的促肿瘤SASP因子和表面蛋白，也存在于正常的老年肺中。在KRAS驱动的肺癌模型中，衰老细胞的遗传或衰老消融或巨噬细胞消耗导致肿瘤负荷显著降低，生存率提高。此外，发现巨噬细胞在人肺癌前病变中存在衰老特征，而在腺癌中没有。综上所述，该研究结果揭示了衰老巨噬细胞在肺癌发生和发展中的重要作用，强调了潜在的治疗途径和癌症预防策略。

2、确定中国女性队列中的多模态衰老时钟

将衰老恢复策略转化为临床实践有可能解决全球老龄化人口未满足的需求。然而，要成功地做到这一点，需要精确地量化老龄化及其逆转，以一种包含老龄化的复杂性和变化的方式。本研究在113名健康女性的队列中，年龄从小到大，根据多模态测量确定了一系列已知和以前未知的与年龄相关的标记，包括转录本、蛋白质、代谢物、微生物和临床实验室值，在此基础上开发了一个综合衰老时钟和一套定制的衰老时钟。对衰老相关特征的统一分析定义了四种具有不同生物学功能的衰老模式（慢性炎症、脂质代谢、激素调节和组织适应性），并描述了在生命的第三和第五十年左右不同生物学途径的变化波。还证明，开发的衰老时钟可以测量生物年龄，并通过激素替代疗法评估部分衰老减速，激素替代疗法是一种旨在纠正激素失衡的普遍治疗方法。建立了捕捉系统生理失调的衰老指标，这是一个有价值的框架，用于监测衰老过程，并为衰老再生策略的临床开发提供信息。

3、NKG2D-CAR T细胞消除老年小鼠和非人灵长类动物的衰老细胞

细胞衰老，以稳定的细胞周期停滞为特征，在衰老和年龄相关的病理中起着重要作用。消除衰老细胞使衰老组织恢复活力，改善与年龄有关的疾病。发现NKG2DL在体外衰老细胞中上调，无论刺激是否诱导细胞衰老，以及在体内衰老小鼠和非人灵长类动物的各种组织中上调。因此，在体外开发并证明了靶向人类NKG2DL的嵌合抗原受体（CAR） T细胞选择性地有效地减少由致癌应激、复制应激、DNA损伤或P16INK4a过表达诱导的人类细胞衰老。用小鼠NKG2D-CAR T细胞靶向衰老细胞减轻了多种与衰老相关的病理，并改善了辐照和衰老小鼠的身体机能。携带人类NKG2D CAR的自体T细胞有效地清除了非人灵长类动物体内自然发生的衰老细胞，没有观察到任何不良反应。研究结果表明，NKG2D-CAR T细胞可以作为有效的和选择性的抗衰老剂，用于衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。

4、UNR/CSDE1介导的癌基因诱导衰老的转录后调控

癌基因诱导的衰老（OIS）是一种稳定的细胞周期停滞形式，是对致癌刺激的反应。转化必须绕过OIS，但OIS建立和绕过的机制仍然知之甚少，特别是在转录后水平。发现RNA结合蛋白UNR/CSDE1在小鼠原代角质形成细胞中激活OIS。CSDE1的缺失导致衰老绕道、细胞永生化和肿瘤形成，表明CSDE1具有肿瘤抑制作用。无偏高通量分析发现，CSDE1通过两种独立的分子机制促进OIS：增强衰老相关分泌表型（SASP）因子mRNA的稳定性和抑制Ybx1 mRNA的翻译。重要的是，从不朽的角化细胞中去除YBX1可以挽救衰老并解除SASP的增殖阻滞，揭示了CSDE1在协调衰老中发挥的多层机制。该数据强调了在衰老调控中转录后控制的相关性。

5、芦丁是一种有效的衰老细胞致敏剂，可以提高化疗效果

衰老是大多数慢性疾病的主要危险因素，而细胞衰老是慢性疾病的主要标志之一。衰老细胞产生促炎性衰老相关分泌表型（SASP），这对机体衰老和年龄相关疾病有重要作用。衰老治疗药物是一类新兴的针对衰老细胞的治疗药物，可以有效地延缓衰老和减轻慢性疾病。本研究筛选天然药物（NMA）库的初步结果，用于老年治疗候选药物，并验证了几种具有显着潜力的药物。芦丁是一种存在于多种植物中的植物化学成分，通过抑制全谱SASP的表达，显示出针对衰老细胞的显著能力。进一步的分析表明，芦丁抑制急性应激相关表型（ASAP）是通过特异性地干扰ATM与HIF1α（衰老过程中激活的细胞和系统稳态的主要调节因子）以及ATM与TRAF6（支持ASAP向SASP发展的关键信号轴的一部分）的相互作用来实现的。衰老基质细胞产生的条件培养基增强了前列腺癌细胞的恶性表型，包括体外增殖、迁移、侵袭和更重要的化疗耐药，而芦丁显著下调了这些功能获得。虽然经典化疗减少了肿瘤进展，但化疗药物与芦丁联合使用后，治疗结果得到了显著改善。本研究为芦丁作为一种新兴的天然同源性药物的概念提供了证明。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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