Nature子刊：赵海艳/邓增钦团队解析猴痘病毒免疫逃逸蛋白作用机制

猴痘病毒（MPXV）属于痘病毒科正痘病毒属，是一种砖形或椭圆形，有包膜的DNA病毒，该属还包含能够感染人的牛痘病毒和天花病毒等痘病毒。正痘病毒的基因组约200 kb，编码表达多达200种病毒蛋白，其中多个蛋白参与宿主细胞相互作用，调节细胞的代谢和免疫等反应。对2022年5月新发的猴痘病毒基因测序发现一些毒株出现了大片段的基因重组，包括来自痘病毒免疫逃逸超家族的M2基因拷贝数的增加，暗示M2蛋白可能在猴痘病毒新的传播和致病等特性方面起着重要作用。

2023年8月25日，武汉大学病毒学国家重点实验室/生命科学学院赵海艳和中国科学院武汉病毒研究所邓增钦团队合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2 的研究论文。

该研究解析了猴痘病毒M2通过抑制B7.1/2共刺激通路调节T细胞功能的机制，为痘病毒的免疫干预提供了新的思路和见解。

B7.1（CD80）和B7.2 （CD86）是主要表达在抗原递呈细胞（APC）表面的共刺激配体，与T细胞表面的共受体CD28或者CTLA4结合提供T细胞活化或者抑制的共刺激信号，调节T细胞的功能，维持机体的免疫平衡。许多感染性病原体和肿瘤可以通过调节B7.1/2-CD28/CTLA4信号通路，构建适宜的免疫抑制微环境，以获得更好的复制或存活。为了探索猴痘病毒的M2蛋白是否会通过拮抗B7.1/2介导的共刺激通路，从而逃逸T细胞介导的免疫反应。研究者首先利用重组表达的M2蛋白去检测M2是否可以与人的B7（hB7）家族成员互作，通过流式和生物层干涉技术（BLI）等发现重组表达的猴痘病毒和其他痘病毒的M2蛋白都可以特异性地结合B7家族中的hB7.1和hB7.2，而与B7家族中的其他蛋白（B7-H3等）并无明显互作。解析的MPXV M2-hB7.1/B7.2高分辨率复合物结构发现M2以同源六聚体和七聚体的环状形式存在，而hB7.1/2以1:1的比例结合在M2蛋白环的外侧。

结构分析发现M2在hB7.1/2的关键结合区域和CD28/CTLA4在hB7.1/2上的结合位点高度重叠，暗示M2可以竞争性地抑制CD28/CTLA4与hB7.1/2的互作。而细胞和竞争性BLI实验也进一步证明M2结合B7.1/2后可以阻断CD28/CTLA4与hB7.1/2的互作。

重要的是体外T细胞激活实验发现M2蛋白能够有效地抑制hB7.1/2介导的T细胞的激活。根据结构设计的M2单体虽然也能结合hB7.1/2，但其结合hB7.1/2的亲和力降低了近万倍，且M2单体几乎丧失了抑制T细胞激活的能力；说明M2的同源多聚化具有非常重要的生物学意义，是M2逃逸T细胞免疫反应的决定性因素（图1）。

图1. MPXV M2抑制T细胞的激活

综上，该研究揭示了正痘病毒中高度保守的免疫逃逸蛋白M2通过形成多聚体增强其和T细胞协同激活因子hB7.1/2的结合力（avidity），有效地阻断CD28与hB7.1/2互作，从而抑制T细胞活化的病毒免疫逃逸机制。

武汉大学病毒学国家重点实验室/生命科学学院赵海艳研究员和中国科学院武汉病毒研究所邓增钦研究员为该论文的共同通讯作者。武汉大学生命科学学院硕士研究生杨尚予和博士研究生俞飞阳及中国科学院武汉病毒研究所的博士研究生王咏为论文的共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40748-2

转自：“生物世界”微信公众号

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