动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡的主要原因，甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C））升高的混合型血脂异常与ASCVD风险增加相关。虽然他汀类药物和其他疗法可降低LDL-C，但由于其他独立危险因素以及现有疗法对LDL-C的应答有限，ASCVD的风险仍然存在。
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是血管生成素样蛋白家族的成员之一，是肝脏分泌的血清脂质和脂蛋白代谢的关键调节因子。ANGPTL3抑制脂蛋白脂酶（LPL），从而调节甘油三酯的血管内清除，ANGPTL3还抑制内皮脂肪酶，而内皮脂肪酶参与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的分解代谢，ANGPTL3还可能控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生和清除。
在人类中，ANGPTL3的纯合功能缺失突变可导致家族性混合型低脂血症，其特征是TG、LDL-C和HDL-C浓度低。而ANGPTL3杂合子携带者的冠心病风险比非携带者低34%-39%，且无明显的不良临床表型。ANGPTL3功能缺失突变降低了HDL-C，可能对对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）具有保护作用。
2023年8月25日，Arrowhead公司联合多个研究团队在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 期刊发表了题为：RNA interference targeting ANGPTL3 for triglyceride and cholesterol lowering: phase 1 basket trial cohorts 的研究论文。
这项早期临床研究的结果表明，靶向ANGPTL3 mRNA的siRNA疗法ARO-ANG3耐受性良好，能够在16周内快速、持续降低甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），这些数据支持ANGPTL3作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的有潜力的靶点。
此前的研究显示，使用evinacumab（单克隆抗体）或vupanorsen（ASO药物）抑制ANGPTL3，可复制ANGPTL3基因确实突变携带者的表型，前者由再生元公司开发，后者由辉瑞和Ionis公司开发。
然而，evinacumab作为一款抗体疗法，需要每个月甚至更频繁的静脉给药，这可能给患者带来不便，并可能影响治疗的依从性。而vupanorsen因为导致患者丙氨酸转氨酶升高和肝脂肪变性，已经停止开发。
2020年和2021年，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准了诺华公司开发的siRNA药物inclisiran上市，该药物靶向沉默肝脏中的PCSK9，用于治疗成人高胆固醇血症或混合型血脂异常。这表明了使用siRNA靶向肝脏降脂的方法是可行的。
ARO-ANG3是Arrowhead公司公司开发的皮下给药的siRNA药物，通过靶向肝脏细胞，抑制细胞质中的ANGPTL3的mRNA。
之前的动物实验表明，ARO-ANG3可高效抑制肝脏中ANGPTL3 mRNA转录和ANGPTL3蛋白生成，并相应降低甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。
在人类中，这种效果可能降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，特别是对于缺乏足够低密度脂蛋白受体（LDLR）的患者（例如纯合子家族性高胆固醇血症），以及在目前接受降脂治疗的情况下仍有高TG和LDL-C的混合型血脂异常患者。
在这项随机、安慰剂对照、开放标签的1期临床试验中，研究团队在52名健康参与者和9名肝脂肪变性患者中测试了ARO-ANG3但次给药和多次递增剂量给药的安全性、耐受性和药效学作用。
结果显示，ARO-ANG3耐受性良好，治疗组与安慰剂组的不良事件发生率相似。ARO-ANG3在健康参与者中的全身吸收迅速且持续，平均Tmax（药物达到最大血浆浓度的时间）为6.0-10.5小时，药物平均半衰期为3.9-6.6小时，给药后24-48小时内会从血浆中清除。
在健康参与者中，ARO-ANG3治疗显著降低了ANGPTL3水平，给药85天后ANGPTL3平均减少45% -78%。在三个最高剂量给药的参与者中，ARO-ANG3治疗后甘油三酯浓度降低中位数为34%-54%，非高密度脂蛋白胆固醇浓度平均降低18%-29%。而ARO-ANG重复给药可将体内ANGPTL3水平持续降低80-90%。
这些早期阶段的临床试验数据支持ANGPTL3作为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的有潜力的靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02494-2
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