Nature：清除细胞记忆的方法

论文ID

题目：Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年8月16日

通讯作者单位：西澳大利亚大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06424-7

主要内容：

被人工重编程为类似胚胎干细胞状态的细胞--即诱导多能干细胞--可以对其以前的历史进行记忆。一种创新的方法采用了模拟早期发育的步骤，产生的多能细胞在分子和功能层面上都与胚胎中的细胞更加相似。

人体细胞（称为体细胞）可以人工重编程为诱导多能干细胞（iPS），然后分化成其他类型的细胞。这种重编程需要重新配置细胞DNA和相关蛋白质上的所有生化（或 "表观遗传"）修饰，直到它们与胚胎干细胞（ES）相似，ES细胞类似于早期胚胎中的细胞。这些修饰统称为表观基因组。

然而，与 ES 细胞相比，通过大规模传统重编程生成的 iPS 细胞在表观遗传和功能上存在很大差异1-3。这些差异既来自细胞先前体细胞状态的残余表观遗传记忆，也来自新引入的表观遗传畸变，但其潜在机制尚未完全明了。这些差异限制了重编程过程中表观遗传重构的准确性，并可能遗传给由分化 iPS 细胞形成的细胞，带来不可预知的后果。现在需要的是减少这些表观遗传差异的方法，从而使人类 iPS 细胞在疾病建模、药物筛选和治疗中发挥最大作用。

传统生成的 "初始 "iPS 细胞与植入后胚胎中的细胞相似，但现在技术的进步使 "天真 "iPS 细胞的生成与植入前胚胎中的细胞更为相似。天真状态还表现出广泛的表观基因组侵蚀4 - 如同哺乳动物细胞在早期胚胎发育过程中发生的情况，之后表观遗传修饰才会重新建立。通过研究处于不同重编程阶段的人类体细胞，我们确定了表观遗传学畸变何时会在它们成为初始 iPS 细胞时出现，并表明在用于生成幼稚 iPS 细胞的细胞培养条件下暴露五天可广泛清除表观基因组，而不会导致此类异常。我们利用这些知识设计了一种我们称之为瞬时天真处理（TNT）重编程的方法，这种方法可以模拟早期胚胎发育过程中的表观遗传 "重置"。

我们的 TNT 重编程策略可纠正表观遗传记忆和畸变，由此产生的人类 iPS 细胞在分子和功能水平上比传统方法产生的人类 iPS 细胞更接近人类 ES 细胞（图 1）。我们证明，传统人类 iPS 细胞中的表观遗传记忆集中在 DNA 蛋白复合物（称为染色质）的结构域中，这些结构域抑制起源细胞类型中的基因表达。TNT 重编程将这些结构域重新配置为与人类 ES 细胞类似的状态，并纠正了传统人类 iPS 细胞中出现的基因和 DNA 序列（称为转座元件）的不当表达（图 1）。最重要的是，TNT 重编程可改善人类 iPS 细胞分化成各种特化细胞类型，即使 iPS 细胞是由不同类型的体细胞生成的。

TNT 重编程方法可大大推进基于细胞的疗法和疾病模型，因为它生成的人类 iPS 细胞与传统的人类 iPS 细胞相比，更类似于人类 ES 细胞，并能产生与目标细胞精确相似的细胞。这种策略还能解决传统生成的人类 iPS 细胞中出现的转座元件过度表达问题。这一点非常重要，因为从长远来看，这种过度表达如果得不到解决，可能会对细胞疗法产生严重的不利影响5。因此，我们预测 TNT 重编程将为生物医学和治疗用途建立一个新的基准，并为研究表观遗传记忆提供一个创新的系统。

虽然特定的表观遗传修饰与传统 iPS 细胞中出现的残余表观遗传记忆和畸变有关，但导致和纠正它们的机制仍然未知。例如，残留的表观遗传修饰通常集中在基因组中与细胞核内膜相关的受抑制区域，但我们仍然不明白它们为什么会抵制重编程。同样，虽然我们知道表观遗传畸变在传统重编程过程中何时产生，但我们不知道它们是如何建立的。

我们希望解决这些问题以及其他一些机理问题，包括：为什么某些基因组区域对重编更有抵抗力；TNT 的影响主要源于天真细胞培养条件的哪些因素；TNT 如何消除表观遗传修饰。最后，我们希望研究表观遗传记忆在其他细胞命运范例（如发育过程）中的保留程度。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06424-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！