Nature Communications：细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)基因甲基化对儿童身高的影响

导读

人类身高很大程度上受到遗传因素的影响，但可改变的表观遗传因素的作用尚未得到充分研究，特别是在低收入和中等收入国家(LMIC)。我们调查了四个LMIC队列(n=1927)的血液DNA甲基化与儿童身高之间的联系，并在高收入国家队列(n=8.79)中发现了细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)基因的三个CPG与儿童身高之间的强烈关联。SOCS3甲基化(SOCS3m)-身高关联不受遗传效应的影响。孟德尔随机化分析证实了SOCS3m对身高的因果影响。在纵向分析中，SOCS3m最大可解释儿童中期身高变异的9.5%，而由身高多基因风险分数解释的变异从出生到21岁逐渐增加。儿童的SOCS3m与产前母亲的叶酸和社会经济地位有关。体外鉴定证实了SOCS3m对基因表达的调节作用。我们的发现表明，表观遗传修饰可能在LMIC的儿童身高驱动中发挥重要作用。

论文ID

题目：DNA methylation at the suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) g e n e i nfluences height in childhood

译名：细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)基因甲基化对儿童身高的影响

期刊：Nature Communications                                    

IF：16.6

发表时间：2023.8.25

通讯作者单位:印度CSIR-细胞和分子生物学中心

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40607-0

主要内容

与高收入国家的儿童相比，低收入和中等收入国家的儿童经历了截然不同的环境条件。LMIC儿童更经常营养不良，发育迟缓率更高，感染负担更重，所有这些都对他们的最终身高产生负面影响。虽然有几项研究调查了遗传因素对身高变异的影响，但很少有人探讨表观遗传学的作用，据我们所知，还没有人分析表观遗传因素对来自LMIC群体的儿童身高差异的贡献，在LMIC群体中，环境对身高差异的贡献大于HIC群体。在这里，我们报告了对LMIC儿童身高的表观基因组DNA甲基化分析的结果。我们发现SOCS3基因第二外显子内三个CPGS的甲基化与儿童身高之间有很强的相关性。观察到的表观遗传效应与遗传因素无关，在四个LMIC队列中是一致的，并在英国HIC儿童队列中复制。此外，我们提供了SOCS3m对身高的因果影响以及与SOCS3区域甲基化相关的调节功能的证据。

身高是一个多基因性状的典型例子，有数千个遗传变异，每个变异对身高的影响很小，识别影响身高遗传力的特定遗传因素一直是人类群体遗传学领域的一个长期研究主题。然而，现有的研究集中在成人身高上，目前尚不清楚已发现的SNPs是否也会导致儿童身高的差异。我们的分析表明，SOCS3m独立地解释了儿童身高变异与累积遗传因素的类似比例。在我们的发现分析中，我们发现SOCS3米每增加1%，身高平均增加0.25厘米。这观察到，与身高相关的SNPs的效应大小相比，单个表观遗传位点的效应大小是相当大的。SOCS3m在印度人群中的影响(甲基化每增加1%，0.2-0.3厘米)比在冈比亚人群中观察到的影响相对更大，这可能反映了环境暴露的差异。

分析流程图

现有证据表明，遗传因素对身高的相对贡献随着年龄的增长而增加，而环境因素在儿童早期的影响最大。在拥有从出生到成年的身高数据的MPC中，SOCS3m与身高之间的关系自始至终都是正相关的，但影响的大小随着年龄的增长而减弱。我们使用条件身高变量作为连续年龄段身高增长的指标，分析表明SOCS3m只与出生到5岁之间的身高增长有很强的相关性。这些发现表明，SOCS3m可能是儿童早期身高环境影响的中介因子。SOCS3m与13至21岁之间的身高增长呈负相关，这打开了一种可能性，即它可以促进骨骼成熟，将更多的身高增长转移到更早的年龄，并减少青春期身高增长。这需要在其他群体中进行探索。

我们观察到，在LMIC队列中，由PRS和SOCSm解释的身高差异是相似的，并且甲基化效应与累积遗传因素无关。相比之下，在HIC队列分析中，与SOCS3米相比，PRS解释了更大的身高差异。鉴于SOCS3m与儿童身高之间存在因果关系的证据，这些结果表明表观遗传修饰物可能对LMIC儿童的生长发育有更大的影响，而遗传因素是HIC儿童身高的主要决定因素。在我们的分析中，我们使用了540万人的成年身高的一个大型多民族GWA的PRS。在他们的分析中，Yengo等人。推测在非欧洲人中，PRS解释的表型差异减少可能是由于非欧洲祖先特有的未识别的遗传变异，和/或非遗传因素的更大影响。在我们的研究中，我们无法确定这两种因素的相对贡献，尽管我们对与SOCS3m相关的产前因素的影响的分析表明，早期环境可能起到了作用。

从MMNP队列中发现儿童身高的表观基因组关联分析

产前环境暴露会影响后代的表观基因组，冈比亚的研究强调了DNA甲基化、受孕季节和母亲营养之间的关系。孕妇在怀孕期间缺乏叶酸以前曾被认为与发育迟缓有关，一些研究表明，母亲产前补充叶酸可以改善孩子的线性发育。我们发现，母亲怀孕时的叶酸和社会经济地位都与SOCS3m独立相关，尽管我们无法证明母亲的叶酸与SOCS3m之间的因果联系。更大样本量的进一步研究可以确定这种联系是否存在。

来自动物模型的证据表明，妊娠早期的暴露可以通过表观遗传机制影响出生后的表型，有猜测认为类似的影响也存在于人类身上。我们发现SOC3m在5岁到21岁之间是稳定的，但我们无法确定SOC3m状态是在产前还是在生命早期建立的。然而，如果SOCS3m是在早期胚胎或胎儿发育期间建立的，我们可以推测SOCS3m可能会影响出生后的生长，以应对引起代际影响的早期营养和/或其他环境因素。儿童期身材矮小与晚年的多种不良后果有关，包括2型糖尿病、心血管疾病和肥胖症的风险增加，SOCS3的表达也与成人类似的疾病表型相关。Cg18181703的低甲基化与肥胖风险增加1.38倍相关，SOCS3启动子甲基化与代谢综合征相关。Cg18181703甲基化还通过其与外周血CRP水平的关系与炎症有关，而SOCS3水平的波动与炎症性疾病类风湿性关节炎有关。需要进一步的研究来探索儿童SOCS3m、发育迟缓和晚年与炎症相关的结果之间的联系。

SOCS3甲基化的体外功能研究

总结

总而言之，成年人身高的遗传结构具有很好的特征，但遗传和表观遗传因素对儿童身高的相对贡献尚未得到充分研究，特别是在表观遗传介导的环境影响可能发挥更大作用的低收入和中等收入国家。我们已经在LMIC和HIC队列的儿童中发现了SOCS3基因第二外显子甲基化与身高之间的新的、强有力的关联，并有因果联系的证据。SOCS3参与多种与骨骼发育、代谢和炎症相关的生理过程。需要进一步的工作来建立SOCS3表达的表观遗传调控与儿童身高之间的分子通路。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40607-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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