​Nature 子刊：科学家们揭示了小鼠和人类肝脏SREBP信号和系统脂代谢的核心组件

导读

固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是调控胆固醇和脂肪酸代谢的转录因子。我们最近发现Spring是SREBP激活的转录后调节因子。在小鼠体内，不能容忍结构性或诱导性的整体消融Spring，因此我们开发了肝脏特异的Spring基因敲除小鼠(LKO)。转录组学和蛋白质组学分析表明，LKO小鼠肝脏和肝细胞中的SREBP信号减弱。在低密度脂蛋白和高密度脂蛋白部分中，雄性和雌性LKO小鼠的血浆总胆固醇都降低了，而甘油三酯不受影响。失去春天会降低肝脏胆固醇和甘油三酯的含量，这是由于生物合成减少，这与极低密度脂蛋白分泌减少相一致。因此，LKO小鼠可以免受果糖饮食诱导的肝骨病的影响。在人类中，我们发现了与循环高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平相关的常见基因突变。这项研究将Spring定位为小鼠和人类肝脏SREBP信号和系统脂代谢的核心组件。

论文ID

题目：Hepatic SREBP signaling requires SPRING to govern systemic lipid metabolism in mice and humans

译名：肝脏SREBP信号需要春天来调节小鼠和人类的全身性脂代谢

期刊：Nature Communications                                   

IF：16.6

发表时间：2023.8.25

通讯作者单位: 阿姆斯特丹大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40943-1

主要内容

我们的研究解决了肝脏SREBPSPRING神经网络的生理作用。我们研究中最重要的发现是，肝脏弹簧对于完整的SREBP信号是必不可少的，因此，它的缺失会导致肝脏和全身脂质代谢的显著变化。这些变化提供了一个可信的理由来解释春季遗传变异与人类脂蛋白水平之间的联系，将春季定位为小鼠和人类肝脏和全身脂肪代谢的重要生理决定因素。

本研究的结果进一步证实了SPRING是srebp激活机制的核心组成部分。在小鼠中，Srebf1(编码SREBP1)的整体缺失导致50-85%的胚胎死亡率，而Srebf2(编码SREBP2)的缺失则不耐受。类似地，Mbtps、SCAP或Spring的结构性缺失会导致宫内死亡。这并不令人惊讶，因为支持快速妊娠生长的脂质代谢需求很大，在没有完整的SREBP途径的情况下，这是不能充分匹配的。由于春季涉及通过依赖SCAP和S1P的过程调节SREBPs，比较它们的肝脏损失的后果是有启发性的。在肝脏中，(I)SCAP和Spring小鼠的胆固醇水平较低，但Mbtps1小鼠的胆固醇水平没有变化，(Ii)三种小鼠的甘油三酯水平都较低。在血浆中，(Iii)总胆固醇和甘油三酯在所有小鼠中都较低，唯一的例外是后者在春季LKO中基本没有变化。此外，(Iv)所有3个基因的消融导致分离的原代肝细胞胆固醇合成减少，以及(V)Srebf1和Srebf2靶基因的表达均减少。

LKO小鼠肝脏SREBP调节的餐后程序被打乱

这一比较说明了Scap1、Mbtps1和Spring的肝脏缺失的大部分重叠后果，与后者提出的作用机制一致。有鉴于此，我们和肖等人的研究最近表明，Spring促进了S1P(由Mbtps1编码)的蛋白水解性成熟。然而，我们的研究报道，尽管S1P在Hap1SpringKO细胞中获得了成熟的形式和高尔基体定位，但强制表达S1P的效率较低，但无法恢复SREBP信号。这与引入SCAP时这些细胞中SREBP功能的恢复形成了鲜明对比。此外，如果使肝脏S1P成熟将是Spring的主要功能，人们将预期识别其他已建立的S1P调节途径的变化。在目前的研究中，这种可能性没有得到广泛的评估。然而，对LKO小鼠肝脏的整体转录和蛋白质组学分析没有发现这种变化，并且喂食或禁食的LKO小鼠肝脏中ATF6和CREB3L3调节的靶基因的表达水平与对照组相似。此外，在LKO小鼠肝脏的电子显微镜图像中，没有观察到溶酶体的立即变化，这是由于S1P介导的GNMTB切割受损所致。因此，未来关于S1P在肝脏SREBP功能的春季依赖性调节中的相对作用的研究(S)以及其他S1P底物的相对作用是非常必要的。

抑制LKO肝脏和原代肝细胞中的SREBP信号

LKO小鼠血浆中总胆固醇(主要在高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)部分中观察到)降低的结果，为SPRING基因座中确定的HDL和ApoA1遗传信号提供了合理的解释。鉴定的SNP (rs10507274-C)导致SPRING (SPRINGQ55R)的p.Gln55Arg改变，这与人类循环HDL和ApoA1水平升高有关。SPRING p.Gln55Arg与人类HDL升高之间的联系机制尚不清楚。功能预测算法(10个中的8个)，包括SIFT和PolyPhen，认为这种变化是良性和可容忍的，只有Mutation taster和LRT认为这种变化是有害的。该变异氨基酸位于我们确定的春季S1P裂解位点(R45NLL48)的远端，预计不会排除切割事件或它们之间的相互作用。到目前为止，还没有关于S1P单独或与S1P络合的Spring的原子结构的报道。因此，我们使用AlphaFold2来预测Spring-S1P复合体的结构。我们使用UCSF嵌合体分析了突变体(SPRINGR55)和野生型(SPRINGQ55)的5个模型。在5个突变模型预测中的3个中，我们观察到Asp52和Arg55之间的空间碰撞。此外，我们观察到His53和Gln55之间的氢键丢失，这在野生型春季模型中存在。这些变化可能影响这个非结构卷曲区域的灵活性，从而影响春季富含半胱氨酸的结构域的定位，这是与S1P和SCAP相互作用的必要条件和充分条件，也是促进S1P蛋白水解性成熟和SREBP信号在SPRINGKO细胞中恢复的必要条件。因此，P.Gln55Arg突变可能会影响春季富含半胱氨酸的结构域与S1P之间相互作用的强度和/或亲和力，从而调节它们在SREBP途径中的功能。

降低LKO小鼠的新生脂肪

总结

在啮齿动物和非人类灵长类动物中，药物或反义介导的抑制肝脏SCAP功能正在成为一种潜在的降脂和肝病/心脏保护策略。在早期，值得一提的是，肝泉丧失的后果与SCAP活性降低时的结果相似。也就是说，这改善了血脂状况，降低了肝脏脂肪含量，降低了空腹血糖，并保护小鼠免受果糖诱导的肝骨病；所有这些都没有可测量或明显的肝脏损害迹象。因此，有必要考虑以肝泉为靶点治疗脂类相关代谢疾病的潜力。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40943-1

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