上海交通大学的科学家们揭示了AMPK保护急性肾损伤的关键机制

导读

急性肾损伤(AKI)是导致肾脏纤维化的一种严重临床疾病，目前缺乏具体的治疗方案。在本研究中，我们利用叶酸(FA)和缺血再灌注(IRI)诱导的AKI模型，研究了SENP1-SIRT3信号通路在近曲小管上皮细胞(PTECs)线粒体功能障碍中的作用及其与线粒体功能障碍的关系。我们的研究结果表明，遗传点突变(SIRT3KR)或药物刺激(二甲双胍)通过降低线粒体SOD2的乙酰化水平，减少线粒体ROS(MtROS)，进而恢复线粒体ATP水平，逆转线粒体形态，减轻细胞凋亡，从而保护小鼠免受AKI和随后的肾脏炎症和纤维化的影响。此外，通过使用N-乙酰-L半胱氨酸(NAC)或MitoQ降低mtROS水平，小鼠的AKI也得到了类似的缓解。代谢组学分析进一步证明，与SIRT3WT小鼠相比，SIRT3KR小鼠在AKI期间抗氧化剂和代谢转移增加。二甲双胍激活AMPK通路可促进SENP1-SIRT3轴，保护PTECs免于凋亡。因此，通过代谢相关的AMPK途径激活的线粒体SIRT3的增强去苏糖化，保护了AKI，并随后通过SIRT3-SOD2-mtROS减轻了肾脏的炎症和纤维化，这可能是AKI的潜在治疗靶点。

论文ID

题目：AMPK activation coupling SENP1-Sirt3 axis protects against acute kidney injury

译名：AMPK激活偶联SENP1-SIRT3轴对急性肾损伤的保护作用

期刊：Mol Ther                                   

IF：12.4

发表时间：2023.8.21

通讯作者单位: 上海交通大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.08.014

主要内容

本研究旨在探讨SIRT3去苏糖化在致病应激下对肾小管上皮细胞的作用。SIRT3是一种组蛋白脱乙酰酶，是线粒体中主要的NAD+依赖性脱乙酰酶，在维持线粒体膜去极化和线粒体整体功能方面起着至关重要的作用。这种脱乙酰化增强了SIRT3‘S对线粒体内底物的脱乙酰化能力。为了了解病理条件下SENP1和Sirt3之间的相互作用，我们将研究扩展到肾小管损伤。肾小管损伤是急性肾损伤的主要病理改变，是肾脏纤维化和慢性肾脏疾病进展的初始触发因素。我们的研究结果表明，随着肾小管损伤的进展，线粒体功能和线粒体内SIRT3活性均显著下降。此外，肾小管上皮细胞的损伤程度与肾脏炎症和纤维化有关。线粒体内去苏糖化SIRT3的增加通过调节线粒体ROS和ATP水平，抑制了PTECs的凋亡，增强了PTECs的吸收能力。这导致巨噬细胞浸润减少，随后胶原纤维和纤维连接蛋白沉积减少。这些观察结果与之前报道的SIRT3KO小鼠肾脏损伤加剧的结果一致。

急性心肌梗死时细胞凋亡、线粒体功能障碍和SENP1-SIRT3的抑制

ROS清除剂实验进一步证实了线粒体氧化应激在AKI中的关键作用，这与其他研究发现一致。线粒体作为肾脏疾病治疗靶点的潜力已被很好地确立。支持线粒体生物发生相关的PPARGC1A或补充外源性NAD+9等策略已被证明通过增加线粒体数量和能量输出来缓解急性肾小管损伤。尽管如此，临床研究已经指出，PPARa激动剂非诺贝特可能会导致血清肌酐水平升高。这表明，线粒体的总体健康，而不仅仅是线粒体功能的脂质代谢功能障碍表型，是肾纤维化进展的关键。同样，用氧化清除剂NAC或MitoQ预处理WT小鼠可以减少mtROS，以防止PTECs凋亡和肾小管损伤，类似于在SIRT3KR中看到的效果。

SIRT3 KR对小鼠AKI的保护作用

本研究推动了科学话语从仅仅关注线粒体sirtuins的数量转向解决它们的翻译后修饰。我们发现，通过模拟SIRT3与SENP1在其肽相互作用部位的脱乙酰基，SIRT3的持续脱乙酰基增强了SIRT3在线粒体内的脱乙酰基能力。这从SOD2乙酰化水平的降低中可见一斑。此外，SIRT3KR小鼠体内的去SUMO化SIRT3维持了氧化应激下肾脏PTECs的线粒体平衡和ATP水平。这与关注SIRT3-SOD2-mtROS生产关系的研究是一致的。SENP1已被证明在顺铂诱导的AKI背景下提供了抗细胞凋亡的保护作用，我们还观察到AAV9介导的PTEC特异性SENP1过表达的小鼠肾皮质线粒体中凋亡相关蛋白(Bax)的表达水平降低。相反，我们的发现表明，通过二甲双胍激活AMPK可以刺激SENP1重新定位到线粒体，从而保护PTECs免受凋亡，这一现象也在肝脏和T细胞中观察到。AMPK代表一种代谢漂移相关的信号通路，先前被认为可以激活SIRT3，从而减轻AKI。然而，在现有的研究中，AMPK和Sirt3之间的动态关系尚未得到充分的探讨。我们用AMPK激活的实验暗示，在AKI期间，饮食或体力活动的变化可能会调节线粒体的氧化应激。与我们的代谢组学研究结果一致，SIRT3 KR小鼠在FA建模后的代谢蓝图转变为有利于提高碳水化合物和氨基酸代谢，同时降低脂肪和糖的生物合成代谢。相反，SIRT3WT小鼠的代谢轨迹显示，在FA建模后，所有形式的能量代谢都有所上升。

SIRT3 KR可减轻氧化损伤所致的肾损伤线粒体功能障碍

我们的发现提出了潜在的临床后果。首先，基于SIRT3去SUMO的增强SIRT3活性的新的激动剂可以作为治疗急性肾损伤和肾纤维化的药物。水飞蓟宾是一种从天然来源的水飞蓟中提取的次生代谢物，已知能刺激SIRT3活性，已被证实通过对抗线粒体功能障碍来预防急性肾脏损伤。此外，保持线粒体稳态可能是一种积极的策略，对急性应激源具有预防和治疗作用，这可能在减轻纤维化和衰老方面发挥重要作用。毫无疑问，更多的研究集中在模仿AMPK激活的生活方式，以支持SENP1-SIRT3信号通路，可能成为AKI的一种有前途的治疗方法。

机制总结图

总结

总之，我们的研究强调了在AKI过程中SENP1-SIRT3信号的抑制以及线粒体的氧化损伤和功能障碍。当被代谢相关的AMPK途径激活时，线粒体内增强的去SUMO化的SIRT3恢复线粒体的平衡。这一作用随后保护了肾小管上皮细胞，并通过减少AKI期间线粒体ROS来抑制随之而来的肾脏炎症和纤维化。因此，靶向SENP1-SIRT3信号通路可能为AKI提供一种潜在的治疗途径。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.08.014

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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