Cell Metabolism: 癌症代谢中的新兴治疗方法

导读

癌症中的代谢重新编程不仅是一个生物学标志，而且还揭示了治疗的脆弱性。在临床前研究中，许多代谢分子已显示出作为治疗靶点的希望，以阻止肿瘤进展，其中一些进入临床试验。然而，代谢网络的复杂性和适应性阻碍了代谢疗法的有效性。该综述总结了癌症治疗的代谢靶点，并概述了针对癌症代谢的临床试验的现状。此外，我们还破译了限制新陈代谢疗法疗效的关键因素，并提出了未来的发展方向。随着集成多组学、单细胞和空间技术的进步，以及更精确和动态跟踪代谢适应的能力，临床医生可以个性化代谢治疗，以改进癌症治疗。

论文ID

题目：Emerging therapies in cancer metabolism

译名：癌症代谢中的新兴治疗方法

期刊：Cell Metabolism                                   

IF：29

发表时间：2023.8.8

通讯作者单位:复旦大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.006

主要内容

代谢重编程是癌症的重要标志之一。为了维持持续的增殖和转移，肿瘤细胞经历了几次新陈代谢适应以应对营养缺乏的微环境。对癌症新陈代谢的研究始于一个世纪前奥托·沃伯格的开创性工作，他观察到体外肿瘤细胞表现出偏好利用有氧糖酵解和产生乳酸。这种现象后来被称为“华宝效应”。从那时起，在肿瘤细胞中发现了各种代谢重编程事件，包括对电子受体的需求增加，对氧化应激保护的依赖增加，以及对氮的需求增加。最近的技术进步进一步表明，癌症的新陈代谢在时间和空间上是不同的。肿瘤细胞的代谢表型在不同的癌症中是个性化的，而不是统一的，并且在肿瘤进展过程中经历不断的进化。

当肿瘤细胞变得依赖于特定的代谢途径时，新陈代谢重新连接造成的脆弱性可能会提供治疗机会。早在1948年，Farber和Diamond就报道了氨基蝶呤，一种抗叶酸药物，可以诱导儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的缓解。从那时起，其他几种代谢性药物也被批准用于临床，包括叶酸代谢抑制剂甲氨蝶呤和各种抑制核苷酸合成的化合物。然而，与针对癌症基因组改变和肿瘤微环境(TME)的药物相比，针对癌症代谢，特别是非核苷酸代谢的药物的开发还处于初级阶段。例如，糖酵解抑制剂由于其低特异性和不良副作用而没有成功地应用于临床。

目前癌症患者代谢疗法的局限性表明，探索新的靶点和最佳治疗策略是有用的。在这篇综述中，我们概述了新出现的癌症代谢疗法，并总结了相关的临床试验。我们还阐明了破坏基于新陈代谢的癌症治疗效果的因素，并从临床角度提出了优化策略。

癌症治疗的代谢靶点

针对癌症新陈代谢的临床试验

考虑到针对核苷酸代谢、非核苷酸代谢和饮食干预的临床试验的数量和特点的显著差异，我们分别总结了与这些类别相关的趋势。改变核苷酸代谢是临床肿瘤学中最成熟的代谢治疗领域，有数千项注册的临床试验研究核苷酸合成相关药物。然而，自2003年以来，针对这一途径的临床试验数量一直处于停滞状态，每年约有400项新试验登记在案。值得注意的是，这些药物中的大多数是核苷酸类似物，通常作为佐剂与其他疗法结合使用。已经登记了800多项研究非核苷酸合成相关代谢性药物的试验。这些代谢性药物的试验在1998年后显著增加，但从2018年的峰值下降。靶向ETC复合体I、ASNS、HMGCR、IDO1和突变的IDH1的药物代表了这些药物的主要类别。已经登记了大约100项饮食干预试验，而且在过去10年中，这一数字有所增加。关于这些试验的阶段和状态，代谢性药物一般处于临床试验的早期阶段，其中超过16%的试验已终止或暂停。对于针对非核苷酸代谢的药物来说，这一趋势尤为明显。

针对肿瘤新陈代谢的临床试验进展

限制肿瘤新陈代谢治疗效果的因素

以肿瘤代谢为靶向治疗的一个关键障碍是难以在达到抗肿瘤效果的同时将对正常细胞的毒性降至最低。鉴于许多对肿瘤细胞生存至关重要的代谢途径在正常细胞中是共享的，代谢性药物通常治疗窗口很窄，可能会造成显著的毒性。例如，ETC复合体I的抑制剂IacS-010759导致严重的治疗相关不良事件(TRAE)，并导致AML(NCT02882321)和晚期实体肿瘤(NCT03291938)的临床试验提前终止。此外，R3级神经毒性在这些试验中很常见，包括呕吐(实体肿瘤中13%)、恶心(实体肿瘤中9%)和周围神经病变(AML中6%和实体肿瘤中4%)。与此同时，急性髓细胞白血病试验中没有患者，实体瘤试验中只有一名患者对IacS-01059治疗取得了确认的部分反应。此外，Iacs-01059半衰期长，蓄积缓慢，限制了其在临床上的应用。同样，谷氨酰胺抑制剂6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸导致胃肠道高水平的TRAE，在那里谷氨酰胺消耗细胞得到丰富。几种NAMPT抑制剂的临床试验也因疗效低和临床上显着的血小板减少而暂停。总体而言，针对癌症新陈代谢的治疗与针对基因组改变的治疗不同，克服与对正常细胞的影响相关的不良事件仍然是一个主要挑战。

限制肿瘤新陈代谢治疗效果的因素

总结

癌症中的代谢重新编程代表了生物学现象和潜在的临床靶点的融合。尽管发现了许多潜在的代谢分子，但针对新陈代谢的临床试验有时显示出不令人满意的疗效。有几个因素限制了代谢疗法的疗效，包括副作用的存在、代谢的异质性、灵活性和可塑性，以及肿瘤和TME之间的复杂相互作用。要克服这些挑战，必须采取一系列行动。通过集成多组学、单细胞和空间检测技术来识别更理想的代谢靶点将是向前迈出的关键一步。此外，还需要更精确、更动态地跟踪和可视化代谢重排过程的工具。在这些进展的基础上，临床医生将进一步推进癌症患者的个性化代谢治疗。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.006

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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