Cell Metabolism: NSUN2是一种葡萄糖感受器，抑制cGAS/STIN维持肿瘤发生和免疫治疗抵抗

导读

众所周知，葡萄糖代谢可以协调肿瘤的发生。葡萄糖是否作为信号分子直接调节癌蛋白在肿瘤发生中的活性仍是个未知数。在这里，我们报告了葡萄糖是一种辅因子，结合在氨基酸1-28的甲基转移酶NSUN2上，促进NSUN2的寡聚和激活。NSUN2激活维持包括TREX2在内的整体M5C RNA甲基化，并稳定TREX2，以限制胞浆dsDNA积累和cGAS/STING激活，促进肿瘤发生和抗PD-L1免疫治疗耐药。存在葡萄糖结合缺陷或干扰葡萄糖/NSUN2相互作用的NSUN2突变体会取消NSUN2活性和TREX2诱导，导致cGAS/STING激活以抑制致癌。值得注意的是，葡萄糖/NSUN2/TREX2轴的基因缺失通过激活cGAS/STING来抑制肿瘤的发生和克服抗PD-L1免疫治疗抵抗，从而促进细胞凋亡和CD8+T细胞的浸润。我们的研究发现，NSUN2是一种直接的葡萄糖感受器，它被葡萄糖激活后，通过维持cGAS/STING失活的TREX2表达，推动肿瘤的发生和免疫治疗的抵抗。

论文ID

题目：NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance

译名：NSUN2是一种葡萄糖感受器，抑制cGAS/STIN维持肿瘤发生和免疫治疗抵抗

期刊：Cell Metabolism                                   

IF：29

发表时间：2023.8.3

通讯作者单位: 维克森林大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.009

主要内容

与正常细胞相比，癌症表现出非常不同的代谢状态。被称为Warburg效应的增强型有氧糖酵解在大多数癌症类型中观察到，并与癌症干细胞维持、癌症进展和转移以及耐药性有关。葡萄糖是糖酵解的关键营养物质，与正常细胞相比，癌细胞对葡萄糖的摄取增加，部分原因是癌细胞中葡萄糖转运蛋白的表达增加。己糖激酶(HK)是肿瘤发生过程中糖酵解第一步的限速酶，它不仅为肿瘤细胞的增殖和存活提供重要的能量来源，而且为癌细胞的增殖和存活提供重要的能量来源和氧化还原稳态。

除了通过糖酵解和三羧酸循环(TCA循环)促进癌症的生长和存活外，葡萄糖还通过乙酰辅酶A(CoA)的产生和组蛋白H3的泛素化来驱动组蛋白H3的乙酰化以获得致癌活性。这些研究确立了一个公认的教条，即葡萄糖主要通过葡萄糖代谢来维持其致癌活性。然而，目前尚不清楚葡萄糖是否可以作为信号分子直接与其蛋白质靶点结合，以维持不依赖于葡萄糖代谢的致癌过程。值得注意的是，早期的一项研究表明，葡萄糖可以激活脂肪细胞中的丝裂原激活蛋白激酶，可能不依赖于葡萄糖的代谢，这增加了葡萄糖可能通过其直接传感器来协调其致癌过程的可能性。在这项研究中，我们的目的是确定葡萄糖的一个直接靶点，它介导了葡萄糖在肿瘤发生和免疫治疗耐药中的致癌活性。

NSUN2是一种新的葡萄糖相互作用蛋白，其N端区域介导葡萄糖结合

我们的研究揭示了一个史无前例的发现，葡萄糖作为一种信号分子，直接与NSUN2在AA 1-28结合，导致NSUN2寡聚和激活，以维持全球M5C RNA甲基化，而不依赖于葡萄糖代谢。值得注意的是，葡萄糖/NSUN2轴诱导TREX2的M5C RNA甲基化，并稳定TREX2 mRNA，以增强蛋白质表达，以维持致癌特性和肿瘤发生。值得注意的是，TAT-n28肽干扰葡萄糖/NSUN2结合会损害NSUN2的活性、TREX2的表达以及随后的致癌过程，这为在不影响正常糖代谢的情况下靶向癌症提供了一种潜在的策略。因此，我们的研究确定NSUN2是一种葡萄糖感受器，其被葡萄糖激活驱动TREX2表达以维持肿瘤发生，定义了第一个关于NSUN2是如何被营养物质激活的机械性洞察。因此，葡萄糖作为NSUN2甲基转移酶激活的辅助因子，扩展了早期发现的α-酮戊二酸作为组蛋白去甲基酶激活的辅助因子。

靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴通过激活cGAS/STING诱导细胞凋亡和CD8+T细胞浸润克服抗PD-L1免疫耐药

CGAS/STING通路在肿瘤免疫和内在肿瘤抑制中都发挥着关键作用。我们的研究发现，葡萄糖/NSUN2/TREX2轴是抑制胞质dsDNA积聚和随后的cGAS/STAR激活从而促进肿瘤发生过程的关键途径。值得注意的是，葡萄糖缺乏或NSUN2丢失导致自发的dsDNA积聚和cGAS/STING激活，这可以通过TREX2恢复而逆转。因此，我们的研究认为TREX2核酸外切酶是葡萄糖/NSUN2在防止dsDNA积累和cGAS/STAR激活方面的关键下游效应因子。值得注意的是，葡萄糖/NSUN2/TREX2轴是通过cGAS/STING抑制细胞凋亡和随后的CD8+T细胞浸润受损来驱动抗PD-L1免疫治疗抵抗的关键机制，而在同基因肿瘤模型中，该轴的基因缺失通过激活cGAS/STING信号来克服抗PD-L1免疫治疗抵抗。因此，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴为诱导cGAS/STIN激活，导致细胞凋亡和CD8+T细胞浸润，以及克服免疫治疗耐药的前列腺癌等冷肿瘤提供了一种有前景的策略。

机制总结图

总结

综上所述，我们的研究提供了令人信服的证据，即葡萄糖可以作为信号分子直接与NSUN2结合并激活NSUN2，以维持TREX2的M5C RNA甲基化和mRNA稳定，从而导致cGAS/STING抑制以关闭干扰素反应，促进肿瘤过程和免疫治疗耐药，从而为研究葡萄糖作为信号分子在调节多种生物过程中的新作用开辟了新的途径。我们的研究不仅为葡萄糖如何诱导其致癌活性提供了新的见解，也为靶向具有异常葡萄糖信号的癌症提供了新的范例和策略。我们还注意到，最近的一项研究表明，葡萄糖也可以直接与DDX21结合，并导致DDX21的解离，从而调节mRNA剪接和组织分化。进一步探索更多的葡萄糖传感器介导葡萄糖在调节癌症和疾病进展的不同生物学过程中的作用将是重要的。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.009

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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