背景：
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精相关性肝病(ALD)是世界范围内慢性肝病的主要原因。NAFLD和ALD具有共同的病理生理、组织学和遗传特征，酒精和代谢功能障碍共存是许多肝脂肪变性患者的病因。NAFLD的诊断需要排除大量饮酒和其他肝脏疾病的原因。然而，数据显示，在被归类为NAFLD的患者中，酒精摄入往往未被报道，酒精和代谢因素相互作用会加剧肝病的进展。
简介：
2023年8月15日，来自智利教皇大学Católica医学院的Marco Arrese教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 65.1）杂志上发表题为“The intersection between alcohol-related liver disease and nonalcoholic fatty liver disease”的文章[1]。在这篇文章中，作者分析了饮酒与代谢综合征之间相互作用的现有数据，以及ALD和NAFLD发病机制的重叠特征和差异。作者还讨论了在有代谢紊乱证据的患者中，任何程度的饮酒共存的临床意义，以及使用酒精生物标志物来检测酒精摄入量。最后，作者总结了脂肪肝疾病的命名法的演变，并描述了最近对NAFLD和ALD交叉患者进行分类的建议。作者建议，无论假定的病因是什么，脂肪肝患者都应该评估代谢综合征和饮酒情况，以实现更好的预后和个性化的医疗方法。
主要结果：
饮酒与代谢综合征之间的相互作用。
代谢综合征和过度饮酒。
大量研究表明，酒精摄入与肥胖或代谢综合征共存具有叠加甚至协同的后果，包括对肝脏的影响。基于活组织检查的研究发现，与正常体重的人相比，过度饮酒的肥胖人群中脂肪变性、炎症、广泛纤维化或肝硬化的发生率更高。这两种情况之间的有害相互作用似乎不仅是相加的，而且是相乘的。在同时伴有过量饮酒和肥胖或代谢综合征的患者中，疾病进展的主要驱动因素可能是酒精，代谢因子起着疾病调节剂的作用。值得注意的是，T2DM不仅在NAFLD的临床病程中起主要作用，而且在过度饮酒患者中驱动纤维化进展;过量饮酒的2型糖尿病患者发生肝硬化的风险是无糖尿病对照者的三倍。此外，一项涉及52066例T2DM患者的纵向队列研究发现，大部分肝脏负担可归因于饮酒，而不是肥胖。
代谢综合征和适度饮酒。
尽管酒精摄入量与代谢综合征之间的有害关系已被广泛接受，但中度或轻度饮酒对NAFLD患者的影响仍存在争议。几项纵向研究和一项荟萃分析表明，适度饮酒可改善胰岛素敏感性和代谢综合征，从而降低脂肪肝疾病的风险。相反，其他研究发现，代谢性脂肪肝和适度饮酒的患者发生晚期肝病的风险增加。评估代谢综合征与适度饮酒之间相互作用的研究主要是观察性研究，旨在评估代谢综合征对肝脏、心血管和恶性疾病的影响。在这些研究中，酒精使用的数量、模式和终生历史没有被仔细获取，这有利于回忆偏倚。这也可能导致选择偏差，因为戒酒组可能包含以前的酗酒者，从而高估了肝病。
ALD和NAFLD的发病机制:共同和不同的机制。
NAFLD和ALD的肝脂肪变性发展具有多种复杂的致病机制，涉及肝脏炎症和纤维化途径的激活，这些途径有助于肝细胞损伤、疾病进展和肝功能紊乱。肝细胞对脂质处理被破坏，导致大网状脂肪变性(即单个大脂质液泡或液滴将细胞核移至外周)，是这两种情况的早期病理发现。脂滴由中性脂核(主要含有三酰基甘油和甾醇酯)组成，由磷脂单层和蛋白包围，并在内质网(ER)中产生，作为脂肪储存细胞器。脂滴的形成是在肝细胞内脂质通量失调的情况下发生的，这是由于脂质摄取、合成、降解和游离脂肪酸(FFAs)输出之间的不平衡。
在ALD中，肝脏脂肪变性主要是酒精对肝脏直接作用的结果，但酒精诱导的脂肪组织脂解也可能起作用。酒精影响多个水平的肝脏脂质代谢，但不同途径的相对重要性尚不清楚。小鼠模型的研究表明，酒精摄入通过CD36的上调增加脂肪酸进入肝脏，并刺激肝细胞的新生脂肪生成，主要是通过激活SREBP1c，但也通过激活其他转录因子(即碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ))。此外，酒精还减少线粒体β-氧化脂肪酸和肝脏VLDL分泌，从而促进肝脏脂质积累的净增加。酒精诱导的线粒体功能损伤有多种机制，包括线粒体靶向甲基九腺苷转移酶-α1 (MATα1)的功能受损，以及线粒体裂变潜在异常激活导致的线粒体动力学改变。虽然线粒体功能障碍被认为是ALD中脂肪变性的关键因素，但转基因小鼠模型显示，在线粒体β-氧化未改变的情况下，其他脂质代谢途径(即脂肪酸摄取、新生脂肪生成、甘油三酯代谢和脂滴形成)的改变可能足以促进脂肪变性。在NAFLD和ALD患者中，除了脂肪酸外，复合脂质(如磷脂或鞘脂)也在肝细胞中积累，这些可能导致神经酰胺等有毒代谢物的产生，从而促进疾病的发病机制。
代谢综合征与酒精摄入共存的临床意义。
世界范围内代谢综合征和酒精消费的高患病率对治疗这两种疾病的医生提出了挑战。虽然我们对代谢因素和酒精摄入对慢性肝病的发病和进展的综合影响的理解取得了重要进展，但对疾病的自然史的影响需要更好地探索。在临床实践中评估脂肪肝患者时，至少可以确定三种广泛的表型。这些患者包括仅与代谢功能障碍相关的脂肪肝，ALD患者和具有代谢功能障碍和酒精摄入量超过NAFLD阈值的“双重”或联合病因的患者，以及由于存在其他肝脏疾病或脂肪肝疾病继发原因(例如，慢性丙型肝炎病毒感染，血色素沉著症，Wilson病或药物性脂肪变性)185(图3)。为了提供精准医疗，治疗所有潜在疾病并预防疾病进展，利用问卷调查和生物标志物对代谢因素、相关疾病和合并症进行仔细评估以及对酒精摄入量进行精确评估至关重要。
结论和展望：
饮酒和代谢功能障碍是非常普遍的，并有助于慢性肝病的负担。在过去十年中，由于许多国家的心脏代谢危险因素的较高患病率和有害酒精消费的增加，NAFLD和ALD的患病率都有所增加。这两种病因因素以一种累加和协同的方式相互作用，加剧了疾病的进程。遗传背景赋予了这两种情况下对肝损伤的特殊易感性，特别是PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7的多态性。相比之下，HSD17B13的多态性与保护作用有关。NAFLD和ALD具有多种复杂的致病机制，可激活肝脏炎症和纤维化途径，包括脂质处理紊乱、内质网应激、线粒体功能障碍、免疫介导机制、细胞外囊泡、肠道微生物群改变和胆汁酸失调。
当考虑到NAFLD和ALD之间的交叉时，在研究和未满足的临床需求方面存在一些挑战和差距。这些需求包括但不限于新的前瞻性研究，以更好地表征代谢功能障碍和不同程度饮酒的患者，在全球范围内评估疾病负担的高质量研究，社会经济因素和教育的影响，合并精神疾病的作用，少报饮酒的频率和程度，以及不同饮酒模式的影响。此外，使用动物模型和基于人类的工具(例如，基于人类的细胞材料、类器官和微生理系统)对共存的代谢和酒精相关脂肪肝进行更多的实验研究，可能会揭示分子驱动因素，以帮助设计新的治疗方法。此外，需要更多的研究来验证新的生物标志物。有前景的生物标志物，如细胞外囊泡、凋亡产物和细胞因子，尚未在NAFLD和ALD重叠中得到验证。此外，临床试验应更准确地评估酒精消耗，并应将NAFLD患者和主动饮酒患者单独列为一类。能够减缓双病因脂肪肝患者疾病进展的疗法也应在随机对照试验中进行试验。最后，需要确定最有效的循证卫生政策来对抗NAFLD和ALD的危险因素，以促进针对这些疾病的协调行动。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-023-00822-y
参考文献：
[1] Díaz LA, Arab JP, Louvet A, Bataller R, Arrese M. The intersection between alcohol-related liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug 15. doi: 10.1038/s41575-023-00822-y. Epub ahead of print. PMID: 37582985.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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