▲第一作者：王杰
通讯作者：韩波、詹固
通讯单位：成都中医药大学
论文DOI：10.1021/acscatal.3c02562
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近日，成都中医药大学韩波、詹固开发了一种Lewis碱催化剂调控的可切换的（5+4）/（3+4）环加成策略，实现了从相同原料出发对吡唑稠合的七元和九元杂环分子的发散合成。
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背景介绍
发散合成策略能够从相同原料出发快速构建结构丰富的小分子化合物库，对于药物先导化合物的发现具有重要意义。中环化合物广泛存在于各种天然产物、药物分子中，高效构建多样性的中环化合物是有机合成和药物合成领域的一项具有吸引力的课题。开发催化剂调控的发散合成策略能够为中环化合物的获取提供高效手段，具有重要意义。例如，赵宇课题组利用不同配体调控钯催化的环庚三烯酮与γ-亚甲基-δ-戊内酯的高阶环加成反应，成功实现了三类中环化合物的发散合成（图1A）。[1] 孔望清课题组基于镍催化配体调控的区域发散性环化/1,4-酰基迁移策略实现了多种2-苯并氮杂卓类七元化合物的发散性合成。[2] 到目前为止，对于不同环系大小的中环分子的发散合成仍是一项极具挑战性的任务（图1B）。[3]
近日，成都中医药大学韩波、詹固发展了一种催化剂调控的可切换的（5+4）/（3+4）环加成策略。作者设想利用不同的路易斯碱催化剂活化α-位氧代的MBH碳酸酯，通过催化剂调控两性离子中间体以烯丙基叶立德或吡啶二烯醇盐的形式参与环化，从而形成不同的环化产物（图1C、D）。基于此设计和课题组前期对吡啶路易斯碱的研究，[4-7] 作者以吡唑二酮衍生的MBH碳酸酯和2-氯甲基苯基氨基甲酸酯为原料，探索了不同路易斯碱，尤其是具有不同电性和立体位阻的4-氨基吡啶催化剂。在DMAP (C2)的催化下，反应选择性地发生烯丙基叶立德的（3+4）环加成生成吡唑稠合的七元螺环产物（图2）。在修饰的具有大位阻取代的3-（四氢吡咯甲酰基）取代的PPY催化剂 (C8) 的调控下，反应则选择性地发生（5+4）环加成生成吡唑稠合的九元环产物（图3）。
两种产物结构经X-光单晶衍射确证，且具有很好的稳定性，在反应条件及加热条件下不发生相互转化。动力学实验和DFT计算研究表明两性离子中间体对邻亚甲基苯醌亚胺中间体的进攻为反应的决速步骤和化学选择性决定步骤。作者经进一步的弱相互作用分析、电荷分析等阐明了两种催化剂对化学选择性的调控并非主要源于立体位阻的不同，而是基于氢键、π-π堆积和立体效应的综合影响。相关研究成果在线发表于ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.3c02562）。
本文实验工作由2021级硕士生王杰完成，理论计算工作由成都大学漆婷博士完成。
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参考文献
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原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.3c02562
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