新加坡国立大学卢一新教授团队ACS Cent. Sci.：骨架重铸策略用于吡咯杂环的编辑

英文原题：Molecular Editing of Pyrroles via a Skeletal Recasting Strategy

背景介绍

2023年8月15日，新加坡国立大学卢一新教授团队在美国化学会旗舰期刊ACS Central Science上发表了以“Molecular Editing of Pyrroles via a Skeletal Recasting Strategy”为标题的文章，报道了一种全新的杂环编辑方法，其中所提出的“骨架重铸”概念为杂环类天然产物、药物分子的修饰提供了新思路。

文章亮点

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杂环化合物在药物化学和农药领域具有特殊地位。C-H官能化策略允许对杂环进行周边修饰，以调整其结构，而新兴的“单原子骨架编辑”策略则可以改变杂环的骨架。作者提出的“骨架重铸”策略在保持骨架不变的情况下，可以一步实现杂环的多官能团化。

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作者首次提出了“骨架重铸”概念，旨在用简单的杂环合成复杂的多取代杂环。

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核心反应机理是通过膦酸催化的连续去芳构化打破原有简单骨架和重新芳构化形成同类复杂骨架。

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通过骨架重铸策略可以方便制备出结构新颖的全取代吡咯，并用于13C定点标记的复杂吡咯合成，还合成了抗癌药物Sutent，以及N-N轴手性化合物。

图文解读

杂环化合物广泛存在于许多生物活性分子和药物之中。为了探索杂环周围的化学空间，已经开发出许多强大的分子编辑策略。比如C-H官能化策略可以对杂环的周边进行连续修饰。最近几年开发的 “单原子骨架编辑”策略也得到迅速发展 (图1a)，通过单个原子的删除或添加，实现环的收缩/扩张以及骨架跳跃(图1b)。但是通过对简单杂环的骨架编辑来构建同种更复杂的杂环尚不为人所知。在此，作者报道了一种全新的分子编辑方法，称之为“骨架重铸“策略 (图1c)。

图1. 杂环编辑的背景

作者在确定了最佳反应条件后，考察了底物的适用性。对于不同偶氮烯烃均具有一定的普适性，同时也重点考察了简单吡咯的底物适用范围（图2）。

图2. 底物的范围（节选）

作者经过一系列的机理探究，例如同位素标记，发现新生成的吡咯的氮来源于偶氮烯烃，酮羰基的氧来源于体系中微量的水。该反应的核心机理是通过膦酸催化对简单吡咯去芳构化，随后重新芳构化生成全取代的复杂吡咯。

接着作者采用骨架重铸策略成功实现了13C定点标记的复杂吡咯合成 (图3)。

图3. 骨架重铸策略用于13C定点标记的复杂吡咯合成

最后作者对产物进行了简单转化，方便快捷的合成了抗癌药物Sutent (图4a)。同时骨架重铸策略也适用于其他杂环的编辑，再次验证了该策略的普适性 (图4b)。

图4. 合成应用

总结

卢一新教授团队首次提出了“骨架重铸”概念并用于简单吡咯到复杂吡咯类化合物的快速构建。该反应不仅条件温和、官能团耐受性好，而且为杂环化合物的分子编辑开辟了新的途径，并将在药物开发等方面有着重要的应用前景。

这一成果近期发表在ACS Cent. Sci.上，新加坡国立大学的卢一新教授和代磊博士为论文的共同通讯作者，新加坡国立大学的博士生周雪婷为论文第一作者，新加坡国立大学的博士生黄倾勤和郭嘉密为论文做出了重要贡献。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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