Nature：为何STING激动剂抗癌效果不佳？李俊等人揭示染色体不稳定性是背后黑手

过去几十年以来，科学家们一直在寻找更有效、更持久的癌症治疗方法。STING通路是对病毒和细菌免疫反应的关键调节因子，并有助于抗肿瘤免疫。目前已经有多种STING激动剂进入临床研究阶段，激活STING通路成为一种极具前景的癌症治疗方法。然而，STING激动剂药物在临床前研究中极具前景，但临床试验中差强人意。

2023年8月24日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Samuel Bakhoum 团队（李俊为论文第一作者）等在 Nature 期刊发表了题为：Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability 的研究论文。

该研究开发了一种新型单细胞RNA测序数据分析技术ContactTracing，证实了由染色体不稳定性（CIN）诱导的STING通路的慢性激活可促进细胞信号转导的下游变化。这种下游信号转导的重新连接抑制了高效的抗肿瘤免疫，通过吸引抑制对肿瘤内和周围区域免疫应答的细胞，产生了“促进转移的肿瘤微环境”，从而帮助癌症转移。

这一发现有助于解释为什么STING激动剂药物在晚期癌症患者的临床试验中效果不佳，此外，该研究还指出了一种基于生物标志物的方法，帮助识别哪些患者可能从STING激活中获益，哪些患者可能从STING抑制中获益。

染色体不稳定性（CIN）是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，在这些癌症中，原本正常的细胞分裂过程失控了，染色体不稳定性是癌症的治疗抵抗、扩散和转移能力的一个重要驱动因素。

STING通路会触发强烈的炎症反应，保护身体免受外来的细菌、病毒以及不健康细胞的侵害。该团队之前的研究发现，染色体不稳定性通过cGAS-STING固有免疫通路诱导肿瘤细胞的胞质双链DNA（dsDNA）反应，从而促进肿瘤转移。但尚不清楚染色体不稳定性对肿瘤进展的影响是癌细胞自主的还是依赖于免疫系统。此外，也清楚染色体不稳定的肿瘤如何适应染色体不稳定性并逃避cGAS-STING激活和下游I型干扰素应答引起的免疫监视。

前排左四为Samuel Bakhoum，前排右一为李俊

论文共同通讯作者 Samuel Bakhoum 博士表示，现在有很多资金投入到了基于STING通路激活的抗癌药物研发中，在实验室中，这些候选药物很有前景，但到目前为止，它们在临床试验中还没有显示出显著的抗癌效果。例如，在一项针对47名患者的STING激动剂临床试验中，只有2名患者的癌症显示出部分缓解。而在另一项针对100多名患者的STING激动剂联合免疫疗法的临床试验中，总体缓解率仅为10%。那么，为什么STING激动剂在临床前研究中很有前景，但在临床中却差强人意呢？

在这项最新研究中，研究团队开发了一种新型单细胞RNA测序数据分析技术——ContactTracing，从单细胞转录组数据检查生长中的肿瘤细胞如何对刺激作出反应。这不仅仅是记录一种细胞是否可以与另一种细胞发生相互作用，还能研究这些相互作用是否以及如何影响细胞接收信号。

研究团队利用ContactTracing工具来了解肿瘤微环境中的不同细胞角色，发现了染色体不稳定性诱导的cGAS-STING通路的慢性激活促进了癌细胞下游信号的重新连接，从而导致促转移的肿瘤微环境。这种重新连接表现为STING选择性下游的I型干扰素快速反应，以及癌细胞源性内质网（ER）应激反应的相应增加。

而逆转染色体不稳定性、去除癌细胞STING或抑制内质网应激反应信号，可消除逆转染色体不稳定性对肿瘤微环境的依赖性作用，并在免疫功能正常的环境中抑制肿瘤转移，但对严重免疫功能低下的环境无影响。

ContactTracing发现内质网应激是CIN诱导免疫抑制的主要介质

在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌模型中，STING抑制剂通过依赖于肿瘤细胞固有的STING来减少逆转染色体不稳定性驱动的癌症转移。最后，该研究证明了染色体不稳定性和微核中cGAS-STING的激活与人三阴性乳腺癌的内质网应激信号转导、免疫抑制和转移相关，这为识别和治疗由染色体不稳定性诱导的炎症刺激的肿瘤提供了可行的策略。

研究团队表示，这项研究为许多由染色体不稳定性驱动的晚期癌症患者提供了一个改善治疗的机会。STING激动剂这些癌症患者无效的原因可能是由于染色体不稳定的诱导STING通路的持续激活，导致患者的已对STING激动剂脱敏。因此，与直觉相反，对于这些患者，STING抑制剂反而可能有效。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06464-z

转自：“生物世界”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！