吃得少，延长自己和后代寿命，最新研究揭示核心在于溶酶体的形态变化

随着经济发展与社会进步，人类的寿命也越来越长，古人云“人生七十古来稀”，如今，我国的平均寿命都已经超过了70岁。在寿命已经越来越长的当下，人们的追求不仅仅是活得更久，还要活得更好，即所谓的健康寿命。

社会和经济的进步，带来的一个明显改善就是绝大多数人不再忍饥挨饿，甚至要考虑营养过剩的问题。近年来，越来越多的研究表明，减少食物的摄入量，即所谓的饮食限制（Dietary Restriction，DR），能够延长包括线虫、果蝇、小鼠在内的多种模式动物的寿命，并且可以改善人类的健康，短期禁食甚至能够帮助癌症患者增强治疗效果。然而，饮食限制带来的这些积极作用背后的具体分子机制却并不十分清楚。

了解饮食如何不仅影响患病个体，而且影响其营养良好的后代（可能长达数代）的寿命，仍然是生物学中的一个基本问题，具有重大的医学和社会意义。

近日，路易斯安那州立大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：Tubular lysosome induction couples animal starvation to healthy aging 的研究论文。

该研究在模式动物秀丽隐杆线虫中发现，饮食限制触发了溶酶体的形态变化——从圆形转变为管状，这种变化对于饮食限制诱导的寿命延长至关重要。抑制这种形态转变时，饮食限制将不再能够延长寿命，此外，饮食限制的线虫的营养良好的后代仍能维持管状溶酶体形态并延长寿命，这一现象可持续四代。

这些结果表明，食物可利用性可通过溶酶体影响细胞衰老的速率，这不仅影响相关个体，还会影响其后代，而且与其后代的饮食方案无关。

溶酶体（Lysosomes）是一种重要的细胞器，负责降解细胞中的废物、循环营养物质，维持细胞内环境稳定。溶酶体的功能障碍对细胞来说通常是灾难性的，并可导致衰老和退行性疾病。

鉴于溶酶体对疾病预防和治疗的广泛影响，理解溶酶体如何支持细胞和生物体健康已成为生物医学的一个重要课题。尽管溶酶体传统上被视为细胞中的终末废物处理场所，但很明显，溶酶体也可以执行对细胞活力至关重要的复杂代谢任务。例如，溶酶体作为主要的信号枢纽，可以感知营养缺乏，从而促进其自身的生物发生。因此，溶酶体具有显著的多功能性来感知和响应细胞内的代谢变化，并具有独特的方式来根据需要重新校准细胞内稳态。但是，除了增加生物发生之外，其他机制是否可以调节溶酶体活性，以应对营养剥夺或其他代谢变化，尚未得到充分探索。

溶酶体是一种囊泡状细胞器，通常呈圆形，但数十年前科学家们就发现了溶酶体膜也可以形成管状突起。近年来的研究显示，包括人类在内的各种细胞和组织中存在自噬性管状溶酶体（Tubular Lysosomes，TLs）的动态网络，肠道中的管状溶酶体会受到饥饿信号的强烈刺激，增加肌肉组织中管状溶酶体的密度有助于延长动物寿命，对它们的破坏则会导致多系统退化。这些研究表明，管状溶酶体可能是一种有益健康的因子，在某些组织中，它们会受到营养剥夺的刺激。因此，在这项最新研究中，研究团队探索了饮食限制对健康和长寿的益处是否与管状溶酶体有关。

饮食限制通过激活细胞自噬促进多个物种的寿命。但这种效应背后的溶酶体变化尚不清楚。在这项最新研究中，研究团队利用秀丽隐杆线虫证明了在饮食限制或雷帕霉素抑制机制下会诱导自噬性管状溶酶体（TLs）的产生，而这是连接食物摄入减少和寿命延长的关键事件。

该研究还发现，饥饿不仅在受影响的个体中诱导管状溶酶体，而且在其营养良好的后代中也会持续诱导管状溶酶体，这些营养良好的后代的肠道中管状溶酶体的存在预示着它们寿命的延长。

该研究证明了果蝇小VCP相互作用蛋白（果蝇的管状溶酶体的激活剂）的表达可以人为地在营养良好的线虫中诱导管状溶酶体，并改善其在老年时的健康。这些发现确定了管状溶酶体作为一种新的溶酶体状态，将饥饿与健康衰老联系起来。

为什么溶酶体的这种形态变化能够延长寿命？研究团队根据实验数据提出了一个模型——饮食限制带来的饥饿导致自噬需求增加，从而通过多种模式触发管状溶酶体，管状形态扩大了细胞中溶酶体的总表面积，提高了其降解能力，进而弥补了营养缺乏或衰老时的自噬缺陷。

总的来说，这项研究为诱导管状溶酶体促进健康衰老提供了强有力的证据，并可能成为年龄相关疾病干预的可行靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00470-6

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00483-1

转自：“生物世界”微信公众号

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