Nature子刊 | 四川大学张凌/刘振谧发现通过降低膜中的胆固醇水平，可提高生物膜包覆纳米载体的循环时间和靶向能力

生物膜通常在仿生药物递送系统中起着重要的功能作用。

2023年8月22日，四川大学张凌及刘振谧共同通讯在Nature Communications发表题为“Cholesterol removal improves performance of a model biomimetic system to co-deliver a photothermal agent and a STING agonist for cancer immunotherapy”的研究论文，该研究发现通过降低膜中的胆固醇水平，可以显著提高生物膜包覆纳米载体的循环时间和靶向能力。因此，制造了一种使用降低胆固醇和PD-1过表达的T细胞膜来递送光热剂和STING激动剂的概念验证系统。与正常膜相比，这种工程膜使肿瘤积累增加了2倍。

在雄性小鼠的黑色素瘤模型中，>80%小鼠静脉注射和激光照射后的肿瘤被消除，没有复发;而在雄性小鼠的结肠癌模型中，约40%的小鼠在没有激光照射的情况下治愈。数据表明，工程膜逃避免疫监视，以避免血液清除，同时保持功能性表面分子暴露。综上所述，该研究开发了一种简单、有效、安全且广泛适用的生物膜修饰策略。这种“减法”策略显示出一些优势，值得进一步发展。

细胞膜包被的纳米颗粒作为一种重要的仿生药物递送系统，近年来得到了广泛的研究，在药物靶向递送方面表现出各种优势。然而，其中许多工作是在免疫系统受损的裸鼠中进行的，这些递送系统在免疫功能正常的小鼠中的效率仍有待提高。由于这些膜通常充当体内环境和递送载体之间的界面，因此它们在很大程度上决定了递送系统的性能。然而，输送系统中使用的细胞膜的大小、形态和蛋白质与血液中正常细胞不同，它们很难避免被识别为异物并被吞噬细胞清除。因此，减少补体在细胞膜涂层纳米颗粒表面的吸附和活化可以显着提高其性能。

各种膜工程方法已经应用和测试并取得了一些成功，然而，这些方法大多依赖于将功能分子添加到纳米药物中，而这些功能分子具有高度异质性的表面基序，并且对许多反应条件难以耐受，因此很难应用到生物膜上。到目前为止，仍有人担心PEG可能会在体内引起不良反应，从而可能激活血液中的补体并诱发不良注射反应。此外，当PEG或其他分子的长链添加到膜表面时，膜上的靶向配体可能会被掩蔽，发生高效损失。因此，迫切需要生物膜工程的替代策略，以提高其抗清除效率和临床转化概率。

脂质体与生物膜具有相似的基本表面结构。脂质体中胆固醇含量的增加加速了脂质体从血液循环中的清除，但其机制尚不清楚除。除了保持膜的流动性和降低膜通透性外，胆固醇分子可能被高熔点脂质和蛋白质吸引到膜上形成“脂筏”也存在争议。胆固醇的存在可能会增加蛋白质与膜成分相互作用的速度。然而，降低生物膜中的胆固醇含量是否可以改善其性能似乎值得测试。

在这项工作中，来自过表达PD-1的T细胞的β-CD处理膜用于包被SR-717负载的QFN。该系统被命名为CISP，即低胆固醇膜涂层ICB剂，STING激动剂和光热剂。胆固醇含量较低的膜可将血液中单核细胞对CISP的摄取降低~50%，同时保持其肿瘤靶向能力。结果，CISP将SR-717递送到肿瘤部位以激活局部STING通路，而CISP表面的PD-1阻断肿瘤细胞中的PD-L1。这种方法与大多数表面改性策略不同，因为它去除分子而不是将分子添加到物体表面，更容易应用并且可能更安全。

CISP制备示意图和CISP增强SR-717的肿瘤靶向递送（图源自Nature Communications ）

综上所述，整个系统也表现出良好的生物安全性，这种伪装策略具有良好的进一步发展潜力。还可以设计一个新的系统来进一步利用这一战略或探索其他可能减去的要素。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-40814-9

转自：“iNature”微信公众号

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