Cell子刊 | 陆军军医大学窦策/罗飞/许建中发现乳腺癌继发性转移的调控新机制

骨微环境促进癌细胞的增殖和传播。在周期性骨重塑过程中，破骨细胞发生凋亡，产生大量凋亡小体(apoptosis body, ABs)。然而，破骨细胞来源的抗体的生物学作用仍然很大程度上是未知的。

2023年8月21日，陆军军医大学窦策、罗飞及许建中共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“Osteoclast-derived apoptotic bodies inhibit naive CD8+ T cell activation via Siglec15, promoting breast cancer secondary metastasis”的研究论文，该研究发现破骨细胞来源的抗体上的膜性Siglec15与唾液化Toll样受体2 (TLR2)结合，阻断下游共刺激信号传导，导致初始CD8+ T细胞活化的抑制。此外，研究表明，Siglec15中和抗体治疗可显著降低晚期乳腺癌骨转移小鼠的继发性转移发生率，提高生存率。该研究揭示了破骨细胞来源的抗体在骨肿瘤生态位中的免疫抑制功能，并证明了Siglec15作为抗吸收和免疫治疗的共同靶点的潜力。

骨是最常受影响的器官，也是乳腺癌转移的第一个部位近年来的研究表明，骨微环境有利于乳腺癌细胞进一步转移，导致多器官继发转移和灾难性后果的建立在骨微环境(BME)中，癌细胞和破骨细胞之间的恶性循环驱动了转移。然而，尽管用双膦酸盐(BPs)靶向破骨细胞可以限制转移进展，但不能延长总生存期。

在骨重塑过程中，破骨细胞在骨吸收期后发生凋亡，产生大量凋亡小体(apoptosis body, ABs)与将抗体视为“垃圾袋”的传统观点相反，作者之前的研究表明，破骨细胞衍生的抗体在骨吸收和骨形成过程中起着至关重要的作用。由于生命周期的周期性重塑过程，这些破骨细胞衍生的抗体成为BME的常驻成分。然而，这些破骨细胞衍生的抗体是否在骨肿瘤生态位中发挥作用仍是完全未知的。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

CD8+ T细胞介导的细胞毒性对乳腺癌免疫至关重要，肿瘤CD8+ T细胞浸润与乳腺癌患者死亡风险降低有关。尽管癌症免疫治疗对一部分癌症有效，但在程序性死亡配体1 (PDL1)+晚期乳腺癌患者中，PD1阻断仅显示出18.5%的总有效率。最近的研究表明，Siglec15作为一种主要在肿瘤微环境中起作用的免疫抑制分子，对PD1通路是非冗余的。

作者之前已经证明破骨细胞成熟依赖于Siglec15介导的细胞识别。该研究发现Siglec15主要富集于破骨细胞来源的抗体。研究人员认为，BPs诱导的细胞凋亡导致骨肿瘤生态位中破骨细胞来源的抗体增加，可能归因于BPs辅助治疗在治疗乳腺癌骨转移中的局限性。与BPs治疗相比，S15 NAB治疗晚期乳腺癌骨转移小鼠的存活率有所提高。该研究还支持Siglec15作为乳腺癌骨转移患者免疫治疗的一个有吸引力的细胞表面靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101165

转自：“iNature”微信公众号

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