Nat Chem Biol | 复旦大学鲁伯埙团队发现过长CAG重复RNA相分离及相变影响细胞全局翻译

具有扩增CAG重复序列(eCAGr)的RNA分子可能经历溶胶-凝胶相变，但RNA凝胶化的功能影响是完全未知的。

2023年8月17日，复旦大学鲁伯埙及英国普利茅斯大学罗寿青共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis”的研究论文，该研究证明了eCAGr RNA可能形成细胞质凝胶样灶，被溶酶体迅速降解。

这些RNA焦点可能通过隔离翻译延伸因子eEF2显著降低全局蛋白质合成速率。破坏eCAGr RNA凝胶化恢复了全局蛋白质合成速率，而增强凝胶化则加剧了这种表型。敲入小鼠模型和亨廷顿病(一种表达eCAGr RNA的CAG扩增障碍)患者的脑切片中eEF2点显著增强。最后，通过腺相关病毒注射表达eCAGr RNA的神经元引起小鼠明显的行为缺陷。该研究证实了RNA凝胶在细胞内的存在，并揭示了其功能影响，为重复扩增疾病和RNA相变的功能影响提供了见解。

核苷酸重复扩增是许多遗传性疾病的常见原因。其中，亨廷顿氏病(HD)和某些类型的脊髓小脑共济失调是由含有eCAGr序列的基因引起的。为什么这些疾病只表现超过CAG重复数的阈值是该领域的一个关键问题。目前流行的观点是，eCAGr RNA编码的超过阈值长度的扩展polyQ延伸是该疾病病理的主要贡献者。同时，连续的CAG重复数而不是polyQ长度与HD3发病年龄相关，提示polyQ毒性的其他可能病因。重复相关的非ATG(RAN)翻译产物在几种eCAGr疾病中被检测到，但它们的致病作用仍有争议。野生型(WT)蛋白功能的潜在丧失和eCAGr RNA毒性也可能导致该疾病，但其作用和机制有待进一步证实。

液-液相分离(LLPS)和溶胶-凝胶相变(凝胶化)为理解重复扩增RNA的非编码作用提供了一个新的角度。eCAGr RNA自身经历LLPS和凝胶作用，但其功能影响是完全未知的。该研究旨在确定eCAGr RNA凝胶化的功能作用，这可能会提供一个超越目前对相关疾病认识的新场景，并揭示RNA凝胶化的新生物学。

机理模式图（图源自Nature Chemical Biology ）

值得注意的是，固体样的体外eCAGr RNA病灶和细胞中液体样的细胞核病灶之间的对比特性。目前尚不清楚为什么细胞质eCAGr RNA焦点大部分缺失，以及RNA凝胶化是否确实发生在细胞中。研究细胞质eCAGr RNA灶的可能形成和性质是至关重要的。研究细胞质eCAGr RNA病灶的可能形成和性质至关重要。考虑到eCAGr RNA可能在体外自行形成病灶。作者推测细胞质eCAGr RNA病灶可能已经形成，但通过溶酶体降解迅速清除，溶酶体降解能够降解细胞中的大聚集体。核eCAGr RNA病灶可以更好地保存，因为溶酶体可及性较低。

该研究在细胞质中观察到凝胶状的eCAGr RNA灶，证明了细胞中的RNA凝胶化。进一步研究了eCAGr RNA凝胶化对功能的影响。总之，该发现揭示了细胞质RNA凝胶化及其通过eEF2隔离抑制全局蛋白翻译延伸的作用。eCAGr RNA凝胶化毒性在神经退行性疾病中的作用仍有待研究。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01384-5

转自：“iNature”微信公众号

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