Cell | 北京大学张泽民等团队合作揭示泛癌种自然杀伤细胞异质性

自然杀伤(NK)细胞在对抗肿瘤进展的先天免疫应答中起着不可或缺的作用。

2023年8月21日，北京大学张泽民、王东方、朱琳楠及中国科学技术大学彭慧共同通讯在Cell 在线发表题为“A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells”的研究论文，该研究为了描述它们在肿瘤微环境中的表型和功能多样性，对716例癌症患者的NK细胞进行了综合单细胞RNA测序分析，涵盖24种癌症类型。该研究以肿瘤类型特异性的方式观察到NK细胞组成的异质性。

值得注意的是，该研究已经确定了一组肿瘤相关的NK细胞，它们在肿瘤中富集，显示出受损的抗肿瘤功能，并且与不良预后和对免疫治疗的抵抗有关。特定的髓细胞亚群，特别是LAMP3+树突状细胞，似乎介导NK细胞抗肿瘤免疫的调节。总之，该研究提供了基于NK细胞的癌症免疫的见解，并强调了NK细胞亚群作为治疗靶点的潜在临床应用。

尽管以T细胞为中心的免疫疗法已经取得了无可争议的临床成功，但有限数量的患者获得持久的反应，迫切需要补充治疗策略。自然杀伤细胞(Natural killer, NK)作为肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的重要组成部分，参与肿瘤控制的多个过程，如直接杀伤细胞、分泌促炎因子等。大量的策略，其特点是有前途的性质，包括其安全性和有效性，已提出利用NK细胞进行癌症治疗。特别值得注意的是嵌合抗原受体(CAR)-NK细胞治疗淋巴瘤、骨髓瘤和白血病取得了显著的临床成功。然而，基于NK细胞的治疗在实体瘤中受到阻碍，部分原因是对肿瘤浸润性NK细胞的了解不完全，特别是它们对肿瘤的浸润、表型异质性和TME内的失调。

在人类中，基于CD56 (NCAM1)和CD16 (FCGR3A)的表达水平，NK细胞可细分为CD56dimCD16hi和CD56brightCD16lo两大类。CD56dimCD16hi NK细胞群主要通过分泌穿孔素和颗粒酶介导靶细胞的杀伤，而CD56brightCD16lo NK细胞群则表现出免疫调节和细胞因子产生能力。最近，单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术促进了肿瘤浸润免疫细胞异质性的表征，为阐明肿瘤浸润NK细胞亚群的谱提供了很大的机会。例如，先前作者确定了CD160+HSPA1A+肝驻留NK细胞亚群在肝细胞癌(HCC)中特异性富集，其他人也报道了具有区域差异的黑色素瘤浸润的特化NK细胞群。同时，人类NK细胞群在健康组织和血液中的分布和功能也被研究。然而，对于肿瘤浸润NK细胞，大多数scRNA-seq分析的规模是有限的，并且仍然不清楚它们在恶性条件下获得异质表型的程度。

文章模式图（图源自Cell ）

与CD8+ T细胞相比，NK细胞作为细胞毒活性的替代来源，具有低突变负荷和主要组织相容性复合体(MHC)类异常表达的肿瘤细胞。尽管CD8+ T细胞功能失调状态具有细胞毒性降低和多种抑制受体高表达的良好特征，但NK细胞功能失调尚未得到详细研究。此前在HCC中有NK细胞功能低下的报道，但未对其免疫调节机制进行分析，其他癌症类型是否也存在这种现象尚不清楚。此外，尽管TIGIT和TIM3在肿瘤浸润NK细胞中的抑制作用已被确立，但PD-1和CTLA4等其他免疫检查点是否在这些细胞中发挥同样的作用甚至表达仍存在争议。此外，NK细胞对TME的免疫抑制因子敏感，这可能导致其功能失调的表型，但不同的调节过程如何影响不同癌症类型TME中NK细胞的功能和丰度尚不清楚。总之，这些促使研究人员对NK细胞进行深入研究，以阐明它们在泛癌症水平上的异质性和功能障碍。

该研究收集了广泛的已发表和新生成的scRNA-seq数据，构建了一个全面的肿瘤浸润性人类NK细胞图谱，并探索了NK细胞在不同癌症类型和组织中的异质性。该研究揭示了肿瘤浸润NK细胞状态的转变，并强调了可能导致NK细胞功能障碍的TME成分。这些数据将为促进对主要癌症类型中NK细胞的整体特性的理解提供丰富的资源，并为基于NK细胞的免疫治疗的发展提供有价值的见解。

北京大学前沿交叉学科研究院PTN项目博士生唐非、BIOPIC/生命科学学院博士生李金虎为该论文的并列第一作者，BIOPIC助理研究员王东方、中国科学技术大学彭慧教授、BIOPIC副研究员朱琳楠为该论文的共同通讯作者。昌平实验室博士生亓璐及张泽民实验室其他成员为本研究做出了重要贡献。中国科学技术大学田志刚院士为本研究提供了重要帮助。研究得到了国家自然科学基金和北京市科学技术委员会的资助。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00849-8

转自：“iNature”微信公众号

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