NCB | 东南大学林承棋/罗卓娟发现胚胎干细胞全能性的调控新机制

LINE-1是逆转录转座子的主要分支，具有自主逆转录活性。尽管有潜在的遗传毒性，LINE-1在早期胚胎中是高度激活的。

2023年8月17日，东南大学林承棋及罗卓娟共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Young LINE-1 transposon 5′UTRs marked by  elongation factor ELL3 function as enhancers to regulate naïve pluripotency in embryonic stem cells”的研究论文，该研究展示了年轻LINE-1的一个子集，L1Md_Ts，被RNA聚合酶II延伸因子ELL3标记，并在小鼠胚胎干细胞中作为增强子起作用。

ELL3缺失使L1Md_T的DNA羟甲基化酶TET1和共抑制因子SIN3A移除了，但增加了布罗莫结构域蛋白BRD4的富集，导致5hmC的缺失，H3K27ac的增加，以及L1Md_T附近基因的上调。具体来说，ELL3占据并抑制位于Akt3内的L1Md_T-based增强子，该增强子编码AKT通路的关键调节因子。ELL3是通过在naïve-primed过渡过程中抑制Akt3来适当激活ERK和有效关闭原始态多能性所必需的。该研究揭示了ELL3控制的年轻LINE-1亚群在转录调控和小鼠早期胚胎发育中的增强子功能。

近一半的哺乳动物基因组由逆转录转座子组成。大多数逆转录转座子退化成先前入侵的化石记录。最近进化的长间隔核元素-1 (LINE-1)是目前哺乳动物中仍具有自主移动能力的逆转录转座子分支。在早期胚胎发育过程中广泛的表观遗传重编程导致LINE-1转录的短暂但强劲的上升。尽管LINE-1在着床前胚胎中具有突出的转录活性，但其逆转录频率却不成比例地低。在最近的研究中，LINE-1转录或转录本的调控功能已经超越了仅仅在宿主基因组中的繁殖。在小鼠早期胚胎中，LINE-1转录促进了整体染色质开放。LINE-1转录本被证明可以募集Nucleolin和KAP1来抑制双细胞(2C)胚胎特异性转录因子DUX，并调节基因组区室组织。LINE-1常位于或邻近宿主基因。然而，LINE-1是否在顺式中起调节基因表达的作用在很大程度上仍然不清楚。

逆转录转座子在早期胚胎发生过程中受到严格的表观遗传控制。支架KAP1及其相关的组蛋白修饰因子如SETDB1可以通过Krüppel相关的盒锌指蛋白(KZFPs)以序列特异性的方式定向到包括衰老LINE-1在内的逆转录转座子上，确保染色质紧实和DNA无法被转录因子和RNA聚合酶接近。相反，在血清/白血病抑制因子(LIF)培养的小鼠胚胎干细胞(mESCs)中，处于转录许可状态的年轻LINE-1逃脱了KZFP介导的沉默，受到共抑制因子SIN3A和DNA羟化酶TET1的调节。发现TET1可以结合多个具有不同遗传和表观遗传特征的逆转录转座子类。Krüppel样锌指转录因子ZFP281可以将TET1和SIN3A募集到年轻的LINE-1亚群中。年轻的LINE-1表达在着床前达到峰值，而在这种naïve状态下调节年轻的LINE-1的因素在很大程度上仍然未知。

文章模式图（图源自Nature Cell Biology ）

在血清/ LIF生长的mESCs中，作为1119赖氨酸-富白血病(ELL)家族成员的ELL3占据了增强子，并且是聚合酶II暂停在一组发育基因上所必需的。该研究证明了1Md_T的一个子集可以作为naïve状态下的增强子。ELL3位于L1Md_Ts的5 '非翻译区(UTRs)。ELL3的缺失导致基于L1Md_T增强子的超激活，以及其附近基因的上调。特别是，ELL3通过抑制位于其第一个内含子内的L1Md_T-based增强子的活性来抑制Akt3，从而调节RAF-ERK通路和naïve-primed转变。该研究表明，ELL3是在naïve-primed过渡期间有效沉默原始态多能性的关键因素，是通过调节L1Md_T-based增强子的活性来实现的。

东南大学生命科学与技术学院林承棋教授和罗卓娟教授为该论文的共同通讯作者。东南大学生命科学与技术学院博士生孟思妍、刘晓旭、朱诗琪，及生物科学与医学工程学院的谢芃教授为该论文的共同第一作者。东南大学生命科学与技术学院方海同、方可为该论文的共同作者。东南大学生命科学与技术学院谢维教授、孙飞教授，及昆明理工大学的陈凯教授亦参与了本项研究。本研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科技计划、云南省自然科学基金资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01211-y

转自：“iNature”微信公众号

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