导读
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是一种影响全球约四分之一人口的大流行。最近，宿主-肠道微生物区系的代谢相互作用已成为与NAFLD发展有关的不同机制途径。在这里，我们报告了一组肠道微生物区系修饰的胆汁酸(BAS)，猪去氧胆酸(HDCA)，与NAFLD的存在和严重程度呈负相关。HDCA治疗已被证明通过抑制肠道法尼类X受体(FXR)和上调肝脏CYP7B1来减轻多种小鼠模型的NAFLD。此外，HDCA显著增加了益生菌物种的丰度，如Parabacteroiddisasonis，这通过脂肪酸-肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARa)信号增强脂质分解代谢，进而上调肝脏FXR。提示HDCA治疗NAFLD具有潜在的治疗潜力，其独特的机制是同时激活肝脏细胞色素P7B1和PPARa。
论文ID
题目：Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis
译名：猪去氧胆酸通过调节肠道-肝轴减轻非酒精性脂肪性肝病
期刊：Cell Metabolism
IF：29
发表时间：2023.8.9
通讯作者单位: 上海交通大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.011
主要内容
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝脏脂肪变性，可发展为肝脏脂肪性肝炎、肝硬变，甚至肝细胞癌(HCC)。NAFLD在世界范围内日益流行，给全球经济带来了巨大的负担。NAFLD还与其他代谢紊乱并存，如胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2 DM)和心血管疾病(CVD)，增加了不良临床结果的风险。推动NAFLD发生和发展的病因和病理因素是复杂和不同的，到目前为止还没有完全阐明。此外，NAFLD缺乏有效的药物治疗。到目前为止，没有一种抗非酒精性脂肪肝的药物获得国际当局的批准。
NAFLD患者和HFD诱导的NAFLD小鼠Hca种类减少
BA作为一种信号分子，在NAFLD的发病机制中发挥着重要作用，已被越来越多的人所认识。本研究首次发现，在从脂肪变性到肝硬变的所有阶段，NAFLD患者的血清HDCA水平都显著降低，而在NAFLD和糖尿病患者以及动物模型中，HDCA水平的下降更为明显。值得注意的是，使用HDCA治疗后，小鼠的NAFLD表型和IR显著改善。
肝脏经典的BA合成途径和替代的BA合成途径分别产生12OH和非12OH BA。在生理条件下，寄主在两条合成途径之间保持着微妙的动态平衡。在HDCA干预后，我们观察到非12OHbas的比例增加，12OHbas的比例降低。以前的研究已经报道了12OHbas升高与宿主糖和脂代谢紊乱之间的高度相关性。肝细胞色素P7B1是BA合成途径中的限速酶，与NAFLD和糖尿病的进展和治疗密切相关。研究者还提出，通过激活CYP7B1驱动的替代BA合成途径来恢复BA生物合成的动态平衡状态，有利于许多代谢性疾病，包括肥胖、糖尿病、高胆固醇血症和NAFLD。在本研究中，我们发现选择性地激活BA的替代合成途径可以显著降低肝甘油三酯。这些结果为经典途径和替代途径在调节肝脂代谢中可能发挥不同作用提供了证据。
HDCA降低NAFLD相关代谢表型
近年来，以肠道FXR信号为靶点治疗代谢性疾病已得到认可。然而，关于激活还是抑制肠道FXR更有效，一直存在争议。一些研究表明，肠道特异性激动剂可以通过改变bas，减少肝脏葡萄糖的产生，诱导白色脂肪组织产热，而不激活肝脏fxr来缓解脂肪肝。相反，抑制肠道FXR-神经酰胺轴已被证明在预防脂肪肝方面发挥关键作用。本研究结果始终显示HDCA治疗后血清神经酰胺水平降低，突出了神经酰胺减少和肠道FXR-神经酰胺轴对HDCA治疗NAFLD疗效的潜在贡献。虽然在肝脏和回肠中没有观察到类似的变化，但这可能是由于新合成的神经酰胺从肠道快速运输到血流。有必要对神经酰胺给药进行进一步的研究，以阐明FXR-神经酰胺轴在HDCA治疗NAFLD疗效中的具体作用。
肝脏FXR是NAFLD的治疗靶点。我们发现HDCA是一种肠道FXR拮抗剂，它激活而不是抑制小鼠肝脏的FXR活性。这可能是由于肝细胞中HDCA浓度较低，以及替代BA合成途径上调导致初级CDCA及其衍生物的产生增加所致。更重要的是，我们观察到肝脏PPARa被肠道微生物代谢物g-亚麻酸激活，这反过来又激活了肝脏FXR。我们的结果表明，单独的HDCA不能直接上调肝脏FXR的表达，我们认为肠道-肝脏串扰激活PPARa是调节HDCA治疗后肝脏FXR活性的关键因素。我们还观察到PPARa特异性激动剂可以上调FXR的表达。因此，我们认为，在HDCA治疗后，PPARa的激活，而不是HDCA本身，可能在调节肝脏FXR活性方面起着关键作用。
HDCA富含稻瘟拟杆菌及其衍生脂肪酸
NAFLD的BA类候选药物包括UDCA、FXR激动剂(OCA)、FGF19模拟剂和去甲UDCA。到目前为止，这些药物都没有被批准用于治疗NAFLD。在大型随机对照研究中，UDCA对NAFLD显示出温和的治疗效果，尽管肥胖者的胰岛素敏感性有所改善。在临床试验中，OCA治疗并未完全消除肝纤维化。在这项研究中，我们发现在小鼠模型中，HDCA可以显著减轻NAFLD的表型，其程度比UDCA或OCA更大。我们进一步证实，HDCA通过靶向肝脏细胞色素P7B1来调节脂质代谢。
我们发现，在给予HDCA或HDCA强化的猪胆粉后，稻瘟疫霉菌的丰度显著增加。有趣的是，肥胖和非酒精性脂肪肝患者的稻瘟疫杆菌水平降低。此外，我们最近发现，补充迪氏假单胞菌通过增加非12OHBA介导的脂肪细胞产热来阻止卡路里限制后体重的快速反弹。考虑到对人类代谢性疾病的有益影响，还需要更多的研究来了解迪斯平革兰氏菌对人类肠道微生物区系的整体影响，并评估其在治疗非酒精性脂肪肝中的益生菌作用。
HDCA改善肝脏脂肪变性的分子机制
总结
综上所述，本研究结果确立了内源性BA物种HDCA对NAFLD的药理作用。机制上，HDCA抑制肠道FXR信号，激活肝脏经典BA合成途径和替代BA合成途径。同时，HDCA改变了肠道微生物区系，丰富了稻瘟假单胞菌，产生的脂肪酸代谢产物通过PPARa信号抑制了以肝细胞色素P7A1为中心的经典BA途径。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.011
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