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题目：Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson’s disease
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年7月12日
通讯作者单位：哈佛医学院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06300-4
主要内容：
手术创伤引起的炎症限制了帕金森病啮齿动物模型中移植干细胞衍生神经元的存活。联合移植称为调节性T细胞的免疫细胞可提高疗效。
帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是大脑中产生神经递质多巴胺的神经元逐渐丧失。经过数十年的研究，现在已经可以从人类干细胞中生成产生多巴胺的神经元，这项技术带来了希望，即把这种神经元移植到帕金森病患者的大脑中可能会治愈帕金森病。然而，移植的多巴胺神经元需要在植入过程中存活下来，并避免免疫排斥反应，才能发挥疗效。Park 等人在《自然》杂志上撰文报告说，由于手术创伤引起的严重炎症反应，90% 以上的多巴胺神经元在植入动物体内两周内死亡。作者指出了解决这一问题的可行方法。
Park 等人的研究表明，手术引起的炎症不仅会直接毒害多巴胺神经元，还会增加免疫原性，即移植物在免疫系统中的 "可见度"。为了平息炎症并减少免疫激活，研究人员转而使用了一组名为调节性 T（Treg）细胞的免疫细胞（图 1）。这种专门的T细胞系致力于抑制炎症、限制免疫激活和促进组织修复。Park及其同事发现，将Treg细胞与干细胞衍生的神经元一起移植，可抑制局部炎症反应，促进神经元存活，改善动物模型的治疗效果。这些结果支持了一种观点，即帕金森病可通过包含多巴胺生成神经元和患者自身Treg细胞的复合移植来治疗。
由于干细胞具有自我更新和分化成无数细胞类型的独特能力，利用干细胞疗法治疗疾病的可能性已引起广泛关注。这些细胞可被分离出来，在体外培养，并通过模仿正常组织发育过程中在体内发生的过程，定向形成各种细胞系。干细胞技术的这些进步改善了细胞 "按需 "替代或修复受损组织和器官的前景，从而治疗各种退行性疾病。然而，只有克服细胞存活率低和免疫排斥的障碍，才能发挥干细胞疗法在再生医学中的巨大潜力。
目前已开发出多种策略，降低移植干细胞被免疫系统识别和攻击的可能性。然而，正如Park等人的研究表明，即使没有免疫排斥反应，90%的移植细胞也会丢失，因此仅靠 "免疫工程 "方法可能效果有限。细胞移植效果不佳是许多再生细胞疗法面临的主要挑战。在Park及其同事的研究中，产生神经递质GABA的神经元在移植后的细胞死亡水平与产生多巴胺的神经元相当。同样，为治疗疾病而生成的干细胞衍生细胞（如胰岛素生成细胞、肝细胞和心肌细胞）存活率低，也限制了它们的疗效。
干细胞移植细胞存活率低的原因很多。这些细胞通常在氧浓度为21%的环境中产生，这大大超过了人体组织中的氧含量（1-5%）。移植后随之而来的氧气减少会引起与氧气不足（缺氧）相关的细胞压力，导致细胞快速死亡。此外，在实验室中以丰富营养培养数周的细胞在移植后会出现急性营养缺乏。这种效应可能与缺氧一起对细胞造成极大的压力。最后，受压和死亡的细胞会激活宿主体内的炎症细胞，产生 TNF、IL-1 和 IFN -γ 等炎症分子，从而杀死移植细胞。
克服细胞损失的一个建议策略是移植更多的细胞。从理论上讲，移植比恢复功能所需多十倍的细胞，应该可以弥补 90% 的损失。然而，将更多的细胞注入一个狭小的空间会导致移植部位争夺有限的氧气和营养物质，造成严重缺氧和营养匮乏，从而加剧炎症和细胞丢失。
作者的研究表明，Treg细胞是促进多巴胺神经元存活的有力手段。在这种情况下，Treg细胞的几个特点可能有助于提高其有效性。
首先，Treg细胞利用一系列机制抑制不必要的炎症。在炎症和免疫激活的分子介质可能未知且因人而异的情况下，Treg 细胞对组织环境的适应性使其比传统的抗炎和免疫抑制药物更有效。增加 Treg 细胞数量的方法已成功控制了中风和脑外伤后的神经炎症，以及运动神经元疾病（肌萎缩性脊髓侧索硬化症）等炎症性神经退行性疾病。
Treg 细胞的另一个显著特点是能在局部发挥作用。将细胞与多巴胺生成神经元直接注射到大脑中，只需要 2% 的 Treg 细胞就能达到与将 Treg 细胞注射到血液中所需的相同保护效果。局部注射 Treg 细胞不仅能将细胞集中到需要的地方，还能防止身体其他部位出现免疫抑制。虽然多巴胺生成神经元和个人的 Treg 细胞的复合移植会增加治疗的复杂性，但局部注射所需的 Treg 细胞数量较少，因此非常可行。
最后，干细胞疗法的一个风险是，并非所有干细胞都能完全分化成所需的细胞类型。移植体中分化程度较低的细胞可能会增殖，影响移植体和周围组织的功能。意想不到的是，Park等人观察到Treg细胞限制了干细胞衍生祖细胞的增殖--这些细胞尚未完全分化成神经元。这种效应可能与 Treg 细胞调节组织驻留干细胞的正常作用有关。Treg细胞也可能通过抑制促进增殖的炎症分子的产生，间接影响移植细胞的增殖。
Park及其同事的研究表明，通过控制炎症可提高多巴胺生成神经元移植后的存活率，并为使用Treg细胞保障再生细胞疗法提供了概念证明。虽然 Treg 细胞联合移植本身不能防止免疫细胞介导的对外来细胞的排斥反应，但这种方法可以与其他策略相结合，如免疫抑制（如 Park 等人使用的方法），以改善治疗效果。另一种可能性是去除将移植细胞识别为 "外来 "细胞的HLA蛋白，从而将其从免疫系统中 "隐藏 "起来。
作者的研究结果提出了许多问题，这些问题可能会在未来的研究中得到解决。例如，是什么诱发了注射部位的炎症？一种可能是手术过程损伤了血管，导致高度促炎分子纤维蛋白原渗入大脑。是否可以通过预处理缺氧和提供额外营养来限制移植物中氧含量变化的影响，从而减轻炎症反应？
能否用现成的常规药物来模拟 Treg 细胞的作用，因为常规药物比 Treg 细胞更容易应用于临床？Treg 细胞如何抑制祖细胞的增殖是另一个有趣的问题。Treg细胞联合移植后，移植物中的祖细胞会发生什么变化？它们会持续存在并随后成为成熟的神经元吗？最后，我们有兴趣评估利用Treg细胞联合移植来帮助正在开发的再生疗法治疗其他疾病，如神经退行性疾病、1型糖尿病、脊髓损伤、心血管疾病和器官衰竭。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06300-4
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