背景
免疫系统在免疫监视和控制肿瘤生长方面的作用现已得到充分证实。肿瘤的生长和进展通常与功能失调或耗竭的抗肿瘤免疫反应相关，其中抑制性分子 (如免疫检查点或免疫抑制性细胞因子/趋化因子)的上调限制了白细胞的抗肿瘤活性。因此，一系列免疫抑制分子是关键的治疗靶点。靶向PD-1、PD-L1或CTLA4的免疫检查点抑制剂 (ICIs)已被确定为许多癌症患者的有效治疗方法，尤其是晚期黑色素瘤、肾细胞癌 (RCC)和非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。即使采用迄今为止最有效的免疫治疗策略，即靶向PD-1和CTLA4的ICIs联合治疗，仍有超过40%的晚期黑色素瘤患者因耐药而死于其疾病。此外，治疗诱导的免疫相关不良事件 (irAEs)经常引起疾病，且往往是严重的。这些自身免疫或自身炎症表现通常限制了这种治疗方法的使用和有效性。
简介
2023年7月24日，来自澳大利亚悉尼大学的Rebecca C. Simpson及其团队在Nat Rev Clin Oncol (IF: 78.8)杂志上发表名为Towards modulating the gut microbiota to enhance the efficacy of immune-checkpoint inhibitors的研究[1]。
研究亮点
1、越来越多的证据支持肠道微生物群在形成抗肿瘤免疫应答和免疫检查点抑制剂 (ICIs)治疗期间毒性发生方面发挥的作用。
2、靶向肠道微生物群提供了一个潜在的强大工具，以克服对ICIs的耐药性和/或降低严重毒性的风险。
3、个体间的微生物异质性对不同人群的微生物群研究和将微生物研究结果转化为临床研究提出了重大挑战。
4、旨在调节微生物群的干预措施可能对提高部分患者ICIs的疗效产生深远影响，但这一策略不太可能全部有效；确定哪些患者将受益是重要的一步。
5、以患者的基线肠道微生物群、系统免疫参数和肿瘤特征为指导的个性化方法将是重要的，以优化微生物群为目标，从而改善接受ICIs的患者的结局。
主要结果
饮食-微生物群相互作用在免疫中的作用
饮食和肠道微生物群是塑造免疫适应性的重要因素。对无菌和抗生素处理的小鼠模型开展的研究提供了强有力的证据，证明肠道微生物群在塑造免疫功能方面发挥的作用。无菌小鼠的肠道淋巴组织 (包括派尔氏结和分离的淋巴滤泡)发育受损，从而导致对肠道稳态的调节至关重要的IgA分泌水平不足。此外，无菌小鼠的免疫系统通常Th2型免疫表型极化，具有较高的全身IgE水平和对口服过敏反应的易感性，从而凸显了微生物群在早期发育中建立免疫调节的重要性。成年期微生物群的紊乱可导致免疫应答失调，以及自身免疫性或自身炎症性疾病的发生，因此凸显了微生物群失调的全身性影响。在关节炎和自身免疫性脑炎的小鼠模型中，TH17和/或滤泡辅助性T细胞 (TFH)在特定宿主特异性肠道微生物 (如分节丝状细菌)定植后发生分化，并迁移至脾脏，在那里支持生发中心的形成，随后产生自身抗体，从而推动自身免疫病理的出现。
纤维是大肠内肠道微生物的重要营养来源，尽管一些微生物能够利用宿主来源的聚糖或黏蛋白作为替代营养来源。例如，某些肠道微生物，能够专门利用黏蛋白 (被称为“黏蛋白专家”)，而其他微生物则表现出代谢灵活性，可以使用多种能量来源 (被称为“黏蛋白全才”)。例如，多形拟杆菌在膳食中无法获得碳水化合物时，可以转换到利用宿主衍生的聚糖。黏蛋白转换对维持肠道完整性至关重要。这一过程涉及黏液降解和更新之间的紧密平衡。与野生型小鼠相比，Muc2缺陷小鼠的结肠炎症水平增强，且葡聚糖硫酸钠 (DSS)诱导的结肠炎加重，这可能反映出由于黏液层较薄，细菌与肠上皮更接近。在高纤维饮食的背景下，与黏蛋白降解微生物发生共生关系，从而支持黏蛋白周转并促进屏障功能。然而，在纤维被剥夺的情况下，降解黏蛋白的微生物群可侵蚀黏液层，导致屏障功能受损，从而促进肠道炎症和对病原体的易感性。因此，膳食环境和微生物生态系统的总体内容与微生物的功能以及它们的免疫调节作用高度相关 (图1)。
图1. 饮食、肠道微生物群和抗肿瘤免疫之间的相互作用
促进1型抗肿瘤免疫的代谢物
已知微生物通过产生代谢产物调节抗肿瘤免疫。2020年发表的数据表明，细菌嘌呤代谢物肌苷可通过腺苷受体 (A2AR)信号通路促进TH1活化，从而提高了ICIs在几种不同类型癌症小鼠模型中的活性。假长双歧杆菌 (Bifidobacterium pseudolongum)和嗜黏蛋白双歧杆菌 (A. muciniphila)都能产生这种代谢产物。次黄嘌呤和黄嘌呤以及其他相关代谢物在假长芽孢杆菌定植的小鼠血清中也升高。有趣的是，小鼠血清中的次黄嘌呤和肌苷酸水平也在接种之前提到的11株菌群后升高，这些菌群被报道可以诱导产生IFN γ的CD8+ T细胞。微生物产生的STING激动剂也已被证明可在TME中诱导单核细胞，导致I型IFN生成，并使固有免疫细胞的极化向抗肿瘤表型倾斜。对ICIs有应答的患者的高纤维饮食或FMT均能够在TME中诱导类似的STING I型IFN固有细胞重编程效应，并增强靶向PD-1或PD-L1的ICIs免疫疗法的疗效。值得注意的是，嗜黏蛋白双歧杆菌已被证明可产生环状di-AMP (一种天然产生的STING激动剂)，从而促进这一表型的发生。三甲胺N-氧化物 (TMAO)是另一种已被证明可通过诱导细胞焦亡促进CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫的微生物代谢物，从而在三阴性乳腺癌小鼠模型中增强抗PD-1抗体的活性。在另一项研究中，TMAO在胰腺导管腺癌 (PDAC)小鼠模型中被发现可增强抗肿瘤免疫，但其机制是在巨噬细胞中诱导免疫刺激表型，从而增强I型IFN信号传导和T细胞效应功能。富含胆碱的饮食或膳食补充胆碱 (TMAO前体)也可通过ICI增强肿瘤控制。在PDAC的小鼠模型中，菌群来源的色氨酸代谢物吲哚- 3-乙酸 (3-IAA)也被证明通过促进癌细胞中ROS的积累，最终达到细胞毒性水平，从而增强化疗的活性。有趣的是，3-IAA产生脆弱芽孢杆菌和多形芽孢杆菌均在对化疗有应答的PDAC患者中富集，而且这些微生物的存在也与接受ICIs的患者的抗肿瘤免疫相关。
图2. 微生物、免疫细胞亚群和免疫检查点抑制剂之间相互作用的推测机制
结论及展望
在癌症和癌症治疗背景下对肠道微生物群的研究是一个令人兴奋且快速发展的领域。大量证据表明，微生物群在形成免疫功能中具有关键作用，调节肠道微生物群可以改变和/或重新编程抗肿瘤免疫。因此，靶向肠道微生物群为克服ICIs耐药、降低发生重度毒性的风险和预防有临床意义的并发症提供了强有力的工具。随着临床前和临床研究的结果转化为临床实践的改进，该领域在未来几十年有望取得长足进展。然而，微生物群只是影响ICIs疗效的众多因素之一，而且尽管调节微生物群可能对相当一部分人产生深远影响，但这些干预措施可能并不都能有效增强ICIs的活性。为此目的，很可能需要制定一系列相辅相成的办法。最终，将微生物群相关指标与其他临床和肿瘤相关因素相结合，将实现微生物群的最佳临床利用，既可作为生物标志物，也可利用其作为易于改变的治疗靶点的潜力 (图3)。我们已经取得了许多进展，但仍有许多问题有待解决。例如，在接受ICIs的患者中，改善结局的理想微生物群是什么?哪些患者将从微生物群操作中获得最大临床获益?我们能否同时增强抗肿瘤免疫和限制免疫介导的毒性?调节微生物群的最佳策略是什么?个体间微生物异质性在研究不同人群的微生物群和将微生物研究结果转化为能够重复调节微生物群的临床干预措施方面都构成了重大挑战。然而，随着该领域的发展，伴随临床试验的精心设计、精确性的提高以及针对个体及其微生物群的更个性化方法，可以实现更好的结局。
图3. 整合肠道微生物群与免疫和肿瘤内在因素，以实现个性化治疗
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41571-023-00803-9
参考文献
1.Simpson Rebecca C,Shanahan Erin R,Scolyer Richard A et al. Towards modulating the gut microbiota to enhance the efficacy of immune-checkpoint inhibitors.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2023, undefined: undefined.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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