导读
信号转导和转录激活因子1(STAT1)杂合的功能获得(GOF)突变促进了以反复感染和体液自身免疫易感性为特征的免疫失调的临床综合征。为了深入了解STAT1驱动的炎症的免疫特征，我们对患有STAT1 GOF综合征的儿童患者和年龄匹配的对照组进行了深入的免疫表型分析。受影响的个体表现出调节失调的CD4+T细胞和B细胞激活，包括与血清自身抗体滴度相关的TH1扭曲的CXCR3+群体的扩张。为了分析潜在的免疫机制，我们建立了STAT1GOF转基因小鼠(Stat1GOF小鼠)，并证实了自发体液自身免疫的发展，概括了人类的表型。尽管临床上与人类调节性T细胞(Treg)缺乏相似，但患有STAT1 GOF综合征的Stat1GOF小鼠和人类表现出正常的Treg发育和功能。相反，STAT1GOF自身免疫的特征是由1型和2型干扰素受体下游调节失调的STAT1依赖信号驱动的适应性免疫激活。然而，与目前流行的以1型干扰素为中心的STAT1GOF自身免疫模型相反，缺乏1型干扰素受体的STAT1GOF小鼠仅能部分保护其免受STAT1驱动的全身炎症的影响，而2型干扰素(干扰素-γ)信号的丢失则取消了自身免疫。最后，生殖系STAT1 GOF等位基因被认为通过增加总STAT1蛋白来增强转录活性，但其潜在的生化机制尚未确定。我们发现干扰素-γ受体缺失使免疫谱系的总γ表达正常化，强调干扰素-STAT1是STAT1GOF综合征前馈STAT1升高的关键驱动因素。
论文ID
题目：Dysregulated IFN-γ signals promote autoimmunity in STAT1 gain-of-function syndrome
译名：干扰素-γ信号失调促进STAT1功能获得综合征患者的自身免疫
期刊：Sci. Transl. Med.
IF：17.1
发表时间：2023.7.5
通讯作者单位: 西雅图儿童研究所
DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37406138/
主要内容
对导致免疫失调的罕见遗传变异的研究有助于我们对人类生物学的理解。然而，与人类免疫功能障碍相关的特定突变的鉴定和功能表征只是描绘单个综合征潜在的疾病特定机制的第一步。在这里，我们结合人类STAT1 GOF综合征的多参数免疫表型和STAT1GOF敲入小鼠的详细特征来询问STAT1驱动的免疫失调的生物学。STAT1 GOF综合征患者，包括有或不存在临床自身免疫或活动性感染的患者，表现出CD4+和CD8+T细胞亚群的深刻变化，幼稚T细胞丢失，激活的记忆亚群扩大。与体液自身免疫特别相关的是STAT1驱动的TH1偏斜的CXCR3+激活的cTfhs的增加，这可能为自身反应性B细胞提供T细胞帮助。尽管STAT1 GOF综合征患者CD27+开关和非开关记忆B细胞或狼疮相关ANAV或DN2B细胞没有增加(17-19)，但CXCR3+cTfhs的增加伴随着CXCR3+IGD+IgM+B细胞的平行扩张，其特征是毛囊归巢受体CXCR5下调，提示滤泡外B细胞激活参与了STAT1诱导的体液自身免疫的发病机制。
STAT1-GOF免疫表型的质谱分析
虽然这些数据强调了STAT1 GOF综合征中自身免疫的免疫相关性，但对人类样本的有限获取以及反复感染的混杂影响阻碍了对病因的明确结论。为此，我们建立了一个可诱导的Stat1GOF敲入模型，在特定的无病原体条件下提出的非自身免疫遗传背景下，该模型表现出类似的自发免疫激活和系统自身免疫。该模型还为免疫耐受破坏的细胞和细胞因子特异性驱动因素提供了新的见解。与之前的推测相反，我们没有观察到Treg功能障碍是STAT1 GOF自身免疫的原因的证据。此外，我们还发现，干扰素-γ受体的激活，而不是1型干扰素的活性，是免疫耐受中STAT1依赖的破坏所必需的。
在体液自身免疫的发病机制中，识别自身配体的自身反应性B细胞作为抗原提呈细胞，将自身抗原递送给同源的CD4+T细胞，并提供共刺激信号和Tfh分化所需的B细胞衍生细胞因子。随后，卵泡外前GC和GC Tfhs通过平行的卵泡外和GC B细胞激活途径支持致病浆细胞的产生。尽管由它们支持GC功能的能力所定义，但早期Tfh分化过程中的细胞因子环境影响着这一谱系的后续生物学。类TH1、类TH2和类TH17的Tfhs亚群对特定病原体产生反应，从而调节B细胞的反应。这种疾病发病机制模型的一个重要结果是，必须严格调节细胞因子信号的阈值，以防止免疫耐受的破坏。
STAT1 GOF综合征促进了CD4+T细胞隔间的广泛变化
在此背景下，Stat1GOF小鼠体液自身免疫的发展伴随着定义TH1的转录因子T-bet在CD4+Tfhs、GC B细胞和ABCs中的表达增加，这反映了人类cTfhs和表达T-bet调节的趋化因子受体CXCR3的激活的B细胞的扩张。STAT1 GOF综合征患者CXCR5loCXCR3+B细胞增多与自身抗体滴度相关，提示T-bet+B细胞调节异常与STAT1诱导的体液自身免疫有关。尽管缺乏CD11c的表达，但STAT1 GOF综合征中这些CXCR3+B细胞的表面表型使人想起SLE中ANAV或DNB细胞的扩张。
在许多STAT1依赖的细胞因子受体中，增强的1型干扰素信号与STAT1 GOF综合征的自身免疫有关，这是基于人类系统性红斑狼疮中突出的“干扰素基因签名”。STAT1 GOF综合征和多基因SLE都以ANA为特征；然而，1型干扰素的增加与B细胞耐受性的破坏之间的直接联系尚未建立。遗传性“1型干扰素病”[例如，艾卡迪-古铁雷斯综合征和干扰素反应刺激物cGAMP相互作用(STING)相关性血管病变起病于婴儿期]的患者往往缺乏抗核抗体，这意味着额外的细胞因子(S)在启动免疫耐受的破坏中起作用。在此背景下，独立的研究小组发现，干扰素-γ受体信号通过细胞对GC B细胞和Tfhs的内在影响在小鼠系统性红斑狼疮的发病机制中发挥关键作用。此外，我们发现干扰素-γ促进B细胞产生依赖STAT1的IL-6，这是小鼠狼疮TFH分化的关键步骤。根据这些数据，我们直接比较了1型和2型干扰素受体缺失对STAT1 GOF自身免疫的影响。值得注意的是，干扰素-γR的缺失阻止了STAT1驱动的免疫耐受性的破坏，突出了失调的干扰素-γ信号在与STAT1 GOF综合征相关的自身免疫的发病机制中的核心作用。相比之下，1型干扰素信号的丢失适度减少了全身炎症，而不影响自身抗体效价。这些发现与人类SLE的纵向临床数据是一致的，在这些数据中，1型干扰素活性的增加与症状的出现有关，但发生在ANA最初发展的几年后。干扰素-γ在STAT1GOF综合征临床症状中的中心作用可能延伸到CMCC。最近的数据表明，依赖STAT1的增强的干扰素-γ信号导致皮肤屏障功能的固有缺陷，导致对真菌病原体有利的局部组织生态位。
除了定义STAT1驱动的耐受中断的细胞因子驱动因素外，我们的研究还提供了对STAT1 GOF综合征的生化理解。虽然STAT1GOF等位基因最初被认为是延迟STAT1去磷酸化的，但最近的研究报道了STAT1 GOF综合征患者总STAT1表达增加，但没有影响STAT1去磷酸化。与后一种模型一致，在STAT1 GOF综合征患者和Stat1R274Q表达的动物中，总STAT1蛋白都增加了。干扰素-γR的缺失消除了多个免疫谱系中STAT1总表达的增加，导致依赖STAT1的全身炎症正常化。因为STAT1调节自己的转录，这些发现强调干扰素-γ是STAT1GOF综合征前馈炎症级联的关键驱动因素。
在STAT1 GOF综合征患者中，STAT1引起的CD4+T细胞和B细胞隔间的变化与自身抗体滴度相关
总结
尽管有这些警告，我们的研究具有重要的翻译意义。例如，造血干细胞移植(HSCT)治疗STAT1 GOF综合征具有潜在的治愈作用，但历史结果很差，约50%的患者观察到继发性移植失败。我们推测，STAT1 GOF综合征患者的多维细胞TOF免疫表型可以预测HSCT后的不良结果，并支持在移植前对部分患者使用靶向生物制剂。此外，美国食品和药物管理局批准的多种药物可以中和细胞因子活性或阻断JAK-STAT下游信号。考虑到失调的干扰素-γ信号在STAT1GOF相关自身免疫中的相对更大的重要性，我们的数据表明，直接阻断干扰素-γ或JAK1/JAK2信号可能比正在开发的用于治疗系统性红斑狼疮的1型干扰素导向疗法有更大的好处。此外，观察到干扰素-γ推动STAT1总表达的前馈增加，突显了持续治疗的重要性，目的是使STAT1表达正常化并恢复STAT1GOF综合征患者的免疫耐受。
原文链接
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37406138/
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