Cell 子刊：洪洁/陈豪燕/崔喆团队发现肠道共生菌降低硫唑嘌呤在炎症性肠病中疗效的新机制

硫唑嘌呤是成人炎症性肠病（IBD）维持缓解的重要治疗手段，同时，作为一种经济且可长期服用的免疫抑制剂，硫唑嘌呤也是许多其他自身免疫性疾病的主要治疗方法之一，包括自身免疫性肝炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。然而，在硫唑嘌呤治疗后，克罗恩病（CD）患者的总体缓解率仅为 45%，溃疡性结肠炎（UC）患者的总体缓解率为 58%。虽然宿主代谢酶的基因型以及 6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）浓度常被用于预测评估硫唑嘌呤的疗效和药代动力学，但是经筛查选择后的炎症性肠病患者对硫唑嘌呤的无应答率依旧很高。众所周知，肠道菌群可以影响宿主的不同生理功能，甚至影响宿主对药物的摄取和利用。肠道微生物编码的酶可以将口服药物转化为活性或失活产物，从而造成药物疗效和毒性的个体差异。作为一种口服免疫抑制剂，肠道微生物是否影响硫唑嘌呤的代谢和疗效目前仍然不清楚。

2023 年 8 月 15 日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁/陈豪燕/崔喆团队在 Cell Reports Medicine 期刊发表了题为：Commensal bacteria promote azathioprine therapy failure in inflammatory bowel disease via decreasing 6-mercaptopurine bioavailability 的研究论文。

该研究揭示了肠道共生菌 B. wexlerae 通过产生硒依赖的黄嘌呤脱氢酶（sd-XDH）将硫唑嘌呤转化成无活性形式，进而降低硫唑嘌呤在炎症性肠病患者中治疗效果的新机制。

该研究团队首先收集了硫唑嘌呤治疗有效和无效的炎症性肠病患者的粪便标本，并通过粪菌移植实验分别在右旋糖酐硫酸钠（DSS）和 2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导急性肠炎模型中证实了肠道微生物对硫唑嘌呤疗效的影响。同时在硫唑嘌呤治疗失败的炎症性肠病患者肠道中发现存在较高比例的 B. wexlerae，其丰度与患者较短的无炎生存时间相关。B. wexlerae 的定植提高了肠炎小鼠肠道中炎性巨噬细胞的比例，削弱了硫唑嘌呤对肠炎小鼠的治疗效果。在进一步机制探索中，该研究团队发现 B. wexlerae 的定植通过增强硒依赖的黄嘌呤脱氢酶（sd-XDH）活性，降低了 6-巯基嘌呤（6-MP）的生物利用度。sd-XDH 将 6-MP 转化为其失活代谢产物 6-硫黄嘌呤（6-TX），从而削弱其炎症抑制作用。而给肠炎小鼠补充富含次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）的枯草芽孢杆菌（B. subtilis）可以将 6-MP 更多地转化为具有免疫抑制活性的 6-TGN，有效逆转 B. wexlerae 引起的硫唑嘌呤治疗失败。

该研究从微生物的角度找到了影响炎症性肠病患者硫唑嘌呤疗效的新靶点——肠道共生菌 B. wexlerae，同时揭示了 B. wexlerae 通过其编码的 sd-XDH 将硫唑嘌呤代谢为无活性形式 6-TX 钝化宿主的疗效，且该不利影响可通过补充富含 HPRT 的益生菌 B. subtilis 逆转。这些发现有助于我们加深肠道微生物对于硫唑嘌呤的生物转化和治疗效果的理解，也可以在临床上指导炎症性肠病患者治疗方案的优化，提高免疫抑制剂治疗成功率。

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科严宇青博士、王震华副主任医师、周一芦博士后及高紫云硕士为该论文共同第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁研究员、陈豪燕研究员及胃肠外科崔喆主任医师为论文共同通讯作者。该研究得到消化科房静远主任的大力支持以及多项国家自然科学基金的资助。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379123003063

转自：“丁香学术”微信公众号

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