与正常细胞相比，癌症表现出高度不同的代谢状态。大多数癌症类型中的有氧糖酵解增强（Warburg 效应）。这与癌症干细胞的维持、癌症进展和转移以及耐药有关【1-4】。葡萄糖是糖酵解的关键营养物质，与正常细胞相比，癌细胞对葡萄糖的摄取增加，部分原因是癌细胞中葡萄糖转运蛋白的表达增加【5】。糖酵解不仅提供关键的能量来源，而且是癌细胞增殖和生存的基石并维持氧化还原稳态，导致癌症的进展【6,7】。
除了通过糖酵解和 TCA 循环促进癌症的生长和生存外【8】，葡萄糖还通过乙酰辅酶 A 的产生和组蛋白 H3 泛素化驱动全局组蛋白 H3 乙酰化，以实现其致癌活性【9-13】。这些研究确立了葡萄糖主要通过葡萄糖代谢维持其致癌活性这一公认的教条。然而，目前尚不清楚葡萄糖是否可以作为一种信号分子直接结合其蛋白靶点来维持独立于葡萄糖代谢的致癌机制。值得注意的是，早期的一项研究表明，葡萄糖可能会触发脂肪细胞中独立于葡萄糖代谢的有丝分裂原激活蛋白激酶的活化【14】，从而提高了葡萄糖可能通过其直接传感器来协调其致癌过程的可能性。
2023 年 8 月 8 日，哈佛医学院 Xuehong Zhang 等团队在 JAMA 在线发表的一项平均随访长达 20.9 年的研究表明，与从不喝含糖饮料或每月喝少于 3 杯的人相比（每杯约 355 mL），每天喝 1 杯或更多含糖饮料的女性，罹患肝癌的风险高 85%，患慢性肝病的死亡风险高 68%；而普通软饮料和水果饮料与患肝癌之间没有显著差异。未来的研究将进一步证实这些发现，并确定这些关联的生物学途径【15】。
巧合的是，时间刚过一周，2023 年 8 月 15 日，美国杜克大学医学院的 Hui-Kuan Lin 教授团队（陈庭金博士为第一作者）在 Cell Metabolism 杂志在线发表了题为 NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance 的研究论文。该研究旨在确定葡萄糖的直接靶标，介导其肿瘤发生和免疫治疗抵抗的致癌活性机制。该团队报道了在肝癌等多种癌症模型中，葡萄糖独立于葡萄糖代谢的致癌机制，葡萄糖作为单一信号分子可直接结合并激活 NSUN2，通过抑制 cGAS/STING 通路，诱导肿瘤发生和免疫治疗耐受。
本文作者首先合成生物素标记的葡萄糖，并通过质谱法从全细胞裂解液中筛选出与葡萄糖相互作用的潜在靶蛋白。作者选择 NSUN2（一种有利于维持 RNA 稳定的 RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基转移酶）进行深入研究。因为近年来有研究发现 NSUN2 作为一种癌蛋白，促进不同靶点（如 HGDF）RNA m5C 甲基化修饰【16-19】，并在许多人类癌症中过表达【16】。本文通过一系列实验证实，葡萄糖作为一种信号分子，直接与 NSUN2 在其氨基酸 1-28 处结合，导致 NSUN2 寡聚化和激活，以维持独立于葡萄糖代谢的 m5C RNA 甲基化。因此，NSUN2 是一种直接的葡萄糖传感器，其甲基转移酶活性可以独立于其经典代谢而直接被葡萄糖激活。
基于上述发现，作者利用 RNA-seq 和 RNA-IP 等方法进一步证明，葡萄糖/NSUN2 轴诱导核酸外切酶 TREX2 mRNA 的 m5C 甲基化修饰，并稳定 TREX2 mRNA 及蛋白水平的表达，从而维持癌细胞的增殖、存活、干性和肿瘤发生。重要的是，葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴作为抑制细胞质中双链 DNA （dsDNA）积累的关键途径，激活 cGAS/STING 通路，从而促进致癌过程。因此，该研究表明 TREX2 是葡萄糖/NSUN2 在阻止细胞质中 dsDNA 积累和 cGAS/STING 激活从而维持肿瘤发生机制中的关键下游效应物。值得注意的是，通过 TAT-N28 合成肽或缺乏葡萄糖结合片段的 NSUN2 突变体破坏葡萄糖-NSUN2 相互作用会降低 NSUN2 活性及后续的 TREX2 表达，从而导致 cGAS/STING 激活和肿瘤抑制，从而提供了一种不影响正常葡萄糖代谢的靶向癌症的潜在策略。因此，靶向 NSUN2/TREX2 轴为诱导 cGAS/STING 激活靶向癌症提供了一种非常有前景的策略。该研究确定了 NSUN2 作为葡萄糖的传感器，葡萄糖激活 NSUN2 并驱动 TREX2 表达以维持肿瘤发生，从而定义了 NSUN2 如何被营养物质激活的新见解。也可以理解成葡萄糖是 NSUN2 甲基转移酶激活的辅助因子。
近年来，开发针对 PD-1 或 PD-L1 的免疫治疗药物已经彻底改变了我们的癌症治疗方法。但是，抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫治疗耐药的机制尚不清楚。为此作者进一步研究发现，葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴通过抑制 cGAS/STING 通路、细胞凋亡和 CD8+ T 细胞浸润，在免疫功能完整的同系肿瘤小鼠模型中驱动肿瘤发生和热肿瘤对抗 PD-L1 免疫治疗形成耐药的关键机制。值得注意的是，基因靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴通过促进 cGAS/STING 通路、细胞凋亡和 CD8+ T 细胞浸润，减少肿瘤发生，克服这些冷肿瘤对抗 PD-L1 免疫治疗的耐药性。因此，该研究提供了基础性证据，证明靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴是一种非常有前景的靶向癌症策略，可以克服冷肿瘤的抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫治疗耐药性，从而为将前列腺癌等冷肿瘤转化为热肿瘤并对抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗产生应答提供了前提。
综上所述，该研究显著推进和扩展了人们目前对葡萄糖如何独立于其代谢从而致癌机制的理解，葡萄糖作为直接结合并激活 NSUN2 以维持 TREX2 表达的信号分子，抑制 cGAS/STING 通路、促进致癌过程和免疫治疗抵抗。该研究为靶向肿瘤和免疫治疗耐药提供了新的范式和策略（通过靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 轴）。有趣的是，在此文章修回期间，斯坦福大学 Paul A. Khavari 课题组在 Cell 杂志发表研究论文，表明葡萄糖也可以直接结合 DDX21（一种 DEAD-box RNA 解旋酶）并引起 DDX21 的解离，从而调节 mRNA 剪接和组织分化【20】。这两篇论文均为进一步研究葡萄糖作为信号分子在调控多种生物过程中的作用开辟了新的途径。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.009
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