研究背景：
在毛细血管前肺动脉高压（precPH）中，右心房（RA）已被认为是关键的临床参数。RA压力和容积对肺动脉高压（PAH）患者的预后价值在多项研究中得到确认，它们在当前PAH患者的风险分层中至关重要。RA必须应对由于右心室（RV）舒张僵硬度引起的增加的压力负荷，以及由于PAH引起的三尖瓣反流而引起的增加的容积负荷。以往的研究表明，在precPH中，RA的射血功被增强，但由于RV舒张僵硬度，不会导致RV充盈增加。更高的充盈压会在心房收缩时引起腔静脉回流，进一步增加RA容积超负荷。这可能表明心房与心室适应之间存在不匹配，或者心房室耦合发生了变化。
由于心房心脏周期的复杂生理学，对RA功能进行深入分析具有挑战性，该周期由3个阶段组成：1）贮备期，在心室收缩期间心房充盈；2）被动排空期，在早期心室舒张期（也称为传导期）；3）心房收缩期，在心室舒张末期。与描述心室功能的压力-体积（PV）环的方形或三角形形状不同，心房PV环具有独特的形状。目前，在precPH中尚无关于RA PV环的数据，只有动物模型中的数据。此外，在precPH中对RA组织形态学和心肌细胞功能的分析也缺乏。因此，本研究旨在全面描绘precPH中RA的变化，包括三个不同层面：1）使用PV环对RA功能进行体内评估；2）使用单心肌细胞分析对RA功能进行体外评估；3）组织学评估RA肥厚、纤维化和毛细血管密度的变化。
研究目的：
本研究旨在使用压力-体积（PV）环、分离的心肌细胞和组织学分析来调查RA功能。
研究方法：
利用磁共振和导管数据，在对照组（n=9）和precPH患者（n=27）中构建了RA PV环。RA僵硬度（心房充盈期间的压力上升）和右房室耦合指数（RA最小容积/RV舒张末期容积）在中度RV舒张僵硬度患者（n=39）或严重RV舒张僵硬度患者（n=41）的更大队列中进行了比较。心肌细胞从接受手术的对照组（n=6）和precPH患者（n=9）的RA组织中分离出来。从对照组（n=6）和precPH患者（n=4）收集了尸检材料，以研究RA肥厚、毛细血管化和纤维化。
图1. 本研究中使用的四个患者队列的概述。心脏磁共振（CMR）在骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）突变携带者和毛细血管前肺动脉高压患者中获得了遍布整个右心房（RA）的横向切片。在更大的肺动脉高压患者和对照组中估计了压力-体积（PV）环参数。心肌细胞从慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和冠状动脉搭桥术（CABG）患者的手术中获得的RA组织中分离出来。在肺动脉高压患者和对照组的尸检材料中进行了组织学分析。HPAH = 遗传性肺动脉高压；IPAH = 特发性肺动脉高压；PEA = 肺动脉栓塞切除术。
图2. RA 容积测量和 RA PV loops示例。（A）在一组cine图像的横向切片中绘制内膜轮廓，以在所有30个CMR相位中测量RA容积。在那些与心房明确分开或在心房收缩期间没有壁运动的切片中，上腔静脉和下腔静脉被谨慎排除。为一个健康对照对象（B），一个毛细血管前肺动脉高压（precPH）患者（C）和唯一一个严重三尖瓣反流患者（D）提供了三个RA PV环的示例。在一些对照对象中，可以通过舒张相识别出心房容积增加，因为从腔静脉流入。在三尖瓣反流患者中，可以看到明显的c波（三尖瓣关闭）。a波 = 在心室舒张末期的心房收缩；c波 = 由于等容心室收缩引起的三尖瓣膨胀而导致的压力升高；x下降 = 在心室收缩期间，由于心房松弛引起的心房压力下降；v波 = 在心室收缩期间的心房充盈；y下降 = 在心室舒张期间血液进入心室时的心房压力下降。
研究结果：
RA PV环显示出3个RA心脏相位（贮备、被动排空和收缩），precPH中出现了扩张和升高的压力。具有严重RV舒张僵硬度的precPH患者显示出增加的RA僵硬度和较差的右房室耦合指数。
图3. 毛细血管前肺动脉高压（PrecPH）患者和对照组的RA PV loops。对照组（n=9）和患者组（n=27）的RA压力和容积信号进行了平均，并随后绘制在图上。
为了更好地理解RV舒张僵硬度与心房室耦合之间的关系，研究在一个更大的队列（图1）中确定了未接受治疗的PAH患者（n=80）和对照组（n=20）的RA PV loops参数。PAH队列主要由女性患者组成（68%），年龄为57±18岁，处于NYHA功能分级II/III级。与PV loops队列类似，precPH患者的平均RA压力、v波压力和a波压力均高于对照组，而x下降压力则不高。尽管患者和对照组的RA僵硬度相当（图4A），但高Eed患者的RA僵硬度稍微增加。观察到RA僵硬度与RV Eed之间的弱相关性。尽管在高Eed患者中RA收缩期间的压力升高较大（图4A），但这并未导致RA的主动排空增强。为了评估心房对心室的适应情况，我们计算了RACI，这是一种在心室舒张末期（RA最小容积/RV舒张末期容积）测量的容积耦合比。尽管低Eed和高Eed患者的RV舒张末期容积相似，但在高Eed患者中伴随着较大的RA最小容积，因此RACI增加（图4B）。这表明心房和心室都扩张，但高Eed患者的心房扩张更为严重。这些数据可能进一步暗示心房的适应能力可能受限，导致严重RV舒张僵硬度患者中的心房室耦合发生变化。
图4. 中度和严重RV舒张僵硬度患者的比较。（A）RA僵硬度被测量为最小压力和容积点与v波之间的斜率。收缩期压力升高是由心房收缩产生的压力。严重右室（RV）舒张僵硬度患者中RA僵硬度和收缩期压力升高较高。（B）右房室耦合指数的计算如下：RA最小容积 / 右室舒张末期容积（RVEDV）。在严重RV舒张僵硬度患者中增加。对照组：n = 20；低舒张末期弹性（Eed）组：n = 39；高Eed组：n = 41。
接下来，为了研究与压力和容积超负荷相关的RA收缩性和僵硬性是否存在内在变化，我们从9名CTEPH患者和6名年龄性别匹配的对照对象中分离出心肌细胞。CTEPH患者的血液动力学和RV功能与PAH队列相似，平均肺动脉压为49 ± 11 mm Hg，肺血管阻力为8.6 ± 4.4 WU，RV射血分数为36% ± 16%。precPH患者的RA心肌细胞横截面积显著增加（图5A）。在是否校正横截面积的情况下，最大主动力没有差异（图5B）。然而，在整个钙浓度范围内的产生力能力在precPH组和对照组之间存在显著差异（图5B）。在不同钙浓度下的相对力没有差异，表明钙敏感性没有差异（图5C）。最后，在所有肌节长度上，被动力在两组中是相似的，这意味着肌节僵硬度没有差异，与PV环分析中的RA僵硬度的结果一致。这些发现表明，在心肌细胞水平上，RA唯一的适应特征是肥大。肌节本身没有内在的变化。
图5. 对照组和precPH患者的单个心肌细胞测量。（A）precPH患者中的心肌细胞横截面积（CSA）增加。（B）控制组和precPH患者之间没有观察到最大主动力产生的差异。（C）50％最大力产生的钙浓度（EC50）在对照组和precPH患者之间没有差异。（D）在不同的肌节长度上，控制组和precPH患者之间的被动张力没有差异。
为了在组织学水平上确认RA的改变，我们从尸检或移植的PAH患者中收集了RA组织。我们比较了晚期疾病患者和对照组之间的RA肥大、毛细血管密度和纤维化情况（图6）。与RA收缩功和单个心肌细胞大小的增加一致，组织学显示与对照组相比，precPH患者的心房肥大。这伴随着每个心肌细胞毛细血管数量的增加（图6A至6C）。在校正了心肌细胞厚度后，每平方毫米的毛细血管数在PAH中要低得多。与对照组相比，PAH患者的RA组织中的周围血管和间质纤维化均显著增加（图6D至6F）。这些结果表明，在晚期疾病中，PAH患者的RA受到了组织学改变的影响，包括RA肥大的增加、每平方毫米的毛细血管数量的减少和纤维化。
图6. 肥大、毛细血管化和纤维化的组织学分析。（A至C）使用DAPI、CD31、小麦胚芽凝集素（WGA）染色来测量肥大和毛细血管化。心肌细胞的大小和每个心肌细胞的血管数在precPH中更高。（D至F）使用Masson三色染色评估纤维化。周围血管（星号）和间质（黑色箭头）纤维化在precPH中增加。
心肌细胞横截面积在precPH中增加了2至3倍，但由肌节产生的主动张力保持不变。心肌细胞的被动张力没有增加，但晚期precPH显示出每平方毫米的毛细血管数量减少，伴随着间质和血管周围的纤维化。
研究结论：
通过PV loops、心肌细胞和组织病理学分析，我们对precPH中的RA功能进行了深入分析，结果显示：1）在高RV Eed的患者中，RA僵硬度、收缩压力升高和RA心房室耦合指数（RACI）增加，这可能表明在严重RV舒张期僵硬的患者中存在改变的心房室耦合；2）precPH患者的RA心肌细胞肥大，但不显示固有的肌节变化，包括主动力、被动力或钙敏感性的变化；3）在晚期疾病中，存在明显的RA心肌细胞肥大以及间质和周围血管纤维化，尽管毛细血管与心肌细胞的比率增加，但每平方毫米的毛细血管数减少。
RA PV环显示出严重RV舒张僵硬度患者的RA僵硬度增加，并暗示了在这些患者中的房室脱耦。precPH患者的分离RA心肌细胞存在肥大，但无固有肌节方面的变化。在晚期precPH中，毛细血管密度减少，伴随着间质和血管周围的纤维化。
参考文献：
Wessels JN, van Wezenbeek J, de Rover J, Smal R, Llucià-Valldeperas A, Celant LR, Marcus JT, Meijboom LJ, Groeneveldt JA, Oosterveer FPT, Winkelman TA, Niessen HWM, Goumans MJ, Bogaard HJ, Noordegraaf AV, Strijkers GJ, Handoko ML, Westerhof BE, de Man FS. Right Atrial Adaptation to Precapillary Pulmonary Hypertension: Pressure-Volume, Cardiomyocyte, and Histological Analysis. J Am Coll Cardiol. 2023 Aug 22;82(8):704-717. doi: 10.1016/j.jacc.2023.05.063. PMID: 37587582.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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