色氨酸代谢是促进肿瘤细胞生长的新型抗铁死亡途径

2023年2月，山东大学Dong Liu等人在《Advanced Science》（17.521/Q1）上发表了一篇“Tryptophan Metabolism Acts as a New Anti-Ferroptotic Pathway to Mediate Tumor Growth”的文章，旨在研究新的抗铁死亡途径，以此探索癌症的治疗方法。

研究背景

铁死亡（Ferroptosis）是一种不同于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的铁依赖性新型细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是：在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。谷胱甘肽（GSH）是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）减少氧化脂质的反应底物。半胱氨酸是合成GSH的原料，主要来源于细胞外摄取和从头生物合成。胱氨酸/谷氨酸逆向转运系统xc（SLC7A11/SLC3A2）的催化亚基溶质载体家族7成员11（SLC7A11）将细胞外胱氨酸转运到细胞内。继而胱氨酸迅速还原为半胱氨酸，用于随后的谷胱甘肽合成。阻断半胱氨酸进入细胞，会导致细胞发生铁死亡，从而诱发严重的胰腺癌。但在胱氨酸缺乏的条件下，某些肿瘤细胞会通过转氨作用，将蛋氨酸转化为半胱氨酸，从而保护肿瘤细胞免受铁死亡。然而，氨基酸产生的代谢物是否可以独立于半胱氨酸途径参与铁死亡，在很大程度上依然是未知的。

主要研究方法

（1）CRISPR-Cas9

（2）LC/MS

（3）Western blot

主要研究结果

1、色氨酸代谢物作为内源性的铁死亡抑制因子的鉴定和验证

2、MAOA诱导的5-HT消耗可使细胞对铁死亡敏感。

3、KYNU对于3-HA的生物合成和铁死亡抑制至关重要。

4、HAAO的失活可加速铁死亡靶向肿瘤的生长

总结

该研究表明色氨酸代谢物血清素（5-HT）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HA）明显帮助肿瘤细胞逃避铁死亡，与半胱氨酸介导的铁死亡抑制不同。从机制上讲，5-HT和3-HA均作为自由基捕获抗氧化剂（RTA）消除脂质过氧化，从而抑制细胞铁死亡。单胺氧化酶A（MAOA）通过降解5-HT显著消除5-HT的保护作用， MAOA的缺乏使癌细胞在5-HT治疗后对铁死亡产生抗性。犬尿素酶（KYNU）对3-HA的产生至关重要，赋予细胞抵抗铁死亡的能力，而3-羟基邻氨基苯甲酸酯3，4-双加氧酶（HAAO）通过消耗3-HA阻断3-HA介导的细胞铁死亡逃避。此外，HAAO的表达水平与脂质过氧化和临床治疗效果呈正相关。总之，上述发现表明色氨酸代谢是促进肿瘤生长的一种新型抗铁死亡途径来，靶向该途径进行癌症治疗具有广阔的前景。

转自：“朗盟医学”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！