Nature子刊：鲁伯埙团队发现过长CAG重复RNA相分离及相变影响细胞全局翻译

神经退行性疾病是严重影响中老年人健康，造成巨大的社会负担的重大疾病，目前基本没有根本性治疗手段。随着全球老龄化的进展，神经退行性疾病研究的重要性也与日俱增。

近年来的研究揭示了神经退行性疾病与生物分子的液液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation，LLPS）及相变（Phase Transition，PT）过程密切相关。这是混合均匀的液体中，高分子聚合物由于分子间的相互作用在溶液中产生凝聚体的过程。这一过程也被称为生物大分子的液液相分离。LLPS和PT在过去十余年间中是研究的热点，并被揭示参与甚至主导多种重要的生理及病理过程。然而，绝大部分生物大分子液液相分离和相变研究集中在蛋白质。RNA等其它生物大分子往往被作为“配角”，被认为主要参与对蛋白质的LLPS及PT的调控。但作为可以形成众多氢键且大小甚至大于蛋白质的生物大分子，RNA分子本身作为“主角”的相分离及相变的可能性是存在的，但极少被研究。

2017年 Ronald Vale 课题组发现了包含特定的重复序列（例如CAG重复）且重复数超过一定阈值的RNA会在体外独立产生胶体化的凝聚体而无需任何蛋白参与，提示特定类型的RNA本身可能相分离和相变，作者称之为RNA胶体化。但是，该过程在细胞内特别是细胞质中是否发生，及其对细胞功能可能的影响依然尚未阐明。细胞核中尽管能观察到含扩增的CAG重复序列的RNA（eCAGr RNA）的凝聚体，但这些凝聚体依然为液态，并未发现如体外一样的相变（胶体化）。

2023年8月17日，复旦大学鲁伯埙课题组联合英国普利茅斯大学罗寿青、清华大学李丕龙等在 Nature Chemical Biology 期刊发表题为：Gelation of cytoplasmic expanded CAG RNA repeats suppresses global protein synthesis 的研究论文，这项原创工作证实了eCAGr RNA在细胞质内的胶体化，并发现该胶体化过程可通过“囚禁”重要的翻译延伸因子eEF2从而导致细胞全局蛋白质合成速度的下降。研究进一步在动物实验中提示含过长CAG重复序列RNA的胶体化可能导致神经退行性疾病相关的表型及神经电生理变化。

该研究不仅揭示了细胞内RNA相分离与相变的重要功能，也为CAG重复序列扩增相关的神经退行性疾病的发病机制提供了全新视角。

该论文的第一单位及最后通讯单位为复旦大学，最后通讯作者为鲁伯埙研究员。合作者英国普利茅斯大学罗寿青为论文的共同通讯作者。Nature Chemical Biology 期刊同期配发了“News and Views”专文评述（“RNA repeats stall translation”）。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01384-5

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01404-4

转自：“生物世界”微信公众号

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