Cell子刊：林慧观团队揭示葡萄糖致癌的直接作用靶点

与正常细胞相比，癌症表现出高度不同的代谢状态。大多数癌症类型中的有氧糖酵解增强（Warburg效应）。这与癌症干细胞的维持、癌症进展和转移以及耐药有关。葡萄糖是糖酵解的关键营养物质，与正常细胞相比，癌细胞对葡萄糖的摄取增加，部分原因是癌细胞中葡萄糖转运蛋白的表达增加。糖酵解不仅提供关键的能量来源，而且是癌细胞增殖和生存的基石并维持氧化还原稳态，导致癌症的进展。

除了通过糖酵解和三羧酸循环促进癌症的生长和生存外，葡萄糖还通过乙酰辅酶A的产生和组蛋白H3泛素化驱动全局组蛋白H3乙酰化，以实现其致癌活性。这些研究确立了葡萄糖主要通过葡萄糖代谢维持其致癌活性这一公认的教条。然而，目前尚不清楚葡萄糖是否可以作为一种信号分子直接结合其蛋白靶点来维持独立于葡萄糖代谢的致癌机制。值得注意的是，早期的一项研究表明，葡萄糖可能会触发脂肪细胞中独立于葡萄糖代谢的有丝分裂原激活蛋白激酶的活化，从而提高了葡萄糖可能通过其直接传感器来协调其致癌过程的可能性。

2023年8月8日，哈佛医学院张学宏教授等在《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项研究显示，在平均长达20.9年的随访中，与从不喝含糖饮料或每月喝少于3杯的人相比（每杯约355mL），每天喝1杯或更多含糖饮料的女性，罹患肝癌的风险高85%，患慢性肝病的死亡风险高68%；而普通软饮料和水果饮料与患肝癌之间没有显著差异。详情：JAMA：张学宏团队研究显示，每天一杯含糖饮料，肝癌风险大增

2023年8月15日，杜克大学医学院林慧观教授团队（陈庭金博士为第一作者）在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance 的研究论文。

该研究旨在确定葡萄糖的直接靶标，介导其肿瘤发生和免疫治疗抵抗的致癌活性机制。该研究在肝癌等多种癌症模型中发现了葡萄糖独立于葡萄糖代谢的致癌机制，葡萄糖作为单一信号分子可直接结合并激活NSUN2，通过抑制cGAS/STING通路，诱导肿瘤发生和免疫治疗耐受。

研究团队首先合成生物素标记的葡萄糖，并通过质谱法从全细胞裂解液中筛选出与葡萄糖相互作用的潜在靶蛋白。他们选择NSUN2（一种有利于维持RNA稳定的RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基转移酶）进行深入研究。因为近年来有研究发现NSUN2作为一种癌蛋白，促进不同靶点（如HGDF）RNA m5C甲基化修饰，并在许多人类癌症中过表达。该研究通过一系列实验证实，葡萄糖作为一种信号分子，直接与NSUN2在其氨基酸1-28处结合，导致NSUN2寡聚化和激活，以维持独立于葡萄糖代谢的m5C RNA甲基化。因此，NSUN2是一种直接的葡萄糖传感器，其甲基转移酶活性可以独立于其经典代谢而直接被葡萄糖激活。

基于上述发现，研究团队利用RNA-seq和RNA-IP等方法进一步证明，葡萄糖/NSUN2轴诱导核酸外切酶TREX2 mRNA的m5C甲基化修饰，并稳定TREX2 mRNA及蛋白水平的表达，从而维持癌细胞的增殖、存活、干性和肿瘤发生。重要的是，葡萄糖/NSUN2/TREX2轴作为抑制细胞质中双链DNA （dsDNA）积累的关键途径，激活cGAS/STING通路，从而促进致癌过程。因此，该研究表明TREX2是葡萄糖/NSUN2在阻止细胞质中dsDNA积累和cGAS/STING激活从而维持肿瘤发生机制中的关键下游效应物。

值得注意的是，通过TAT-N28合成肽或缺乏葡萄糖结合片段的NSUN2突变体破坏葡萄糖-NSUN2相互作用会降低NSUN2活性及后续的TREX2表达，从而导致cGAS/STING激活和肿瘤抑制，从而提供了一种不影响正常葡萄糖代谢的靶向癌症的潜在策略。因此，靶向NSUN2/TREX2轴为诱导cGAS/STING激活靶向癌症提供了一种非常有前景的策略。该研究确定了NSUN2作为葡萄糖的传感器，葡萄糖激活NSUN2并驱动TREX2表达以维持肿瘤发生，从而定义了NSUN2如何被营养物质激活的新见解。也可以理解成葡萄糖是NSUN2甲基转移酶激活的辅助因子。

近年来，以PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物彻底改变了我们的癌症治疗方法。但是，抗PD-1/抗PD-L1免疫治疗耐药的机制尚不清楚。研究团队进一步发现，葡萄糖/NSUN2/TREX2轴通过抑制cGAS/STING通路、细胞凋亡和CD8+ T细胞浸润，在免疫功能完整的同系肿瘤小鼠模型中驱动肿瘤发生和热肿瘤对抗PD-L1免疫治疗形成耐药的关键机制。值得注意的是，基因靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴通过促进cGAS/STING通路、细胞凋亡和CD8+ T细胞浸润，减少肿瘤发生，克服这些冷肿瘤对抗PD-L1免疫治疗的耐药性。因此，该研究提供了基础性证据，证明靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴是一种非常有前景的靶向癌症策略，可以克服冷肿瘤的抗PD-1/抗PD-L1免疫治疗耐药性，从而为将前列腺癌等冷肿瘤转化为热肿瘤并对抗PD-1/PD-L1免疫治疗产生应答提供了前提。

综上所述，该研究显著推进和扩展了人们目前对葡萄糖如何独立于其代谢从而致癌机制的理解，葡萄糖作为直接结合并激活NSUN2以维持TREX2表达的信号分子，抑制cGAS/STING通路、促进致癌过程和免疫治疗抵抗。该研究为靶向肿瘤和免疫治疗耐药提供了新的范式和策略（通过靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2轴）。

论文链接：

1. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2807987

2. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.009

转自：“生物世界”微信公众号

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