Cell Metabolism | 上海交通大学贾伟/郑晓皎/贾伟平揭示猪去氧胆酸通过调控肠肝轴治疗非酒精性脂肪性肝病的机制

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是一种影响全球约四分之一人口的流行病。最近，宿主-肠道微生物群代谢相互作用已成为NAFLD发展中涉及的独特机制途径。

2023年8月16日，上海交通大学贾伟、郑晓皎及贾伟平共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis”的研究论文，该研究表明猪去氧胆酸通过调节肠-肝轴减轻非酒精性脂肪肝疾病。

在多种小鼠模型中，HDCA治疗已被证明可以通过抑制肠道法尼醇X受体(FXR)和上调肝脏CYP7B1来缓解NAFLD。此外，HDCA显著增加了益生菌物种的丰度，从而通过脂肪酸-肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)信号通路促进脂质分解代谢，进而上调肝脏FXR。这些发现表明，HDCA具有同时激活肝脏CYP7B1和PPARα的独特机制，具有治疗NAFLD的治疗潜力。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝脏脂肪变性为特征，可发展为肝脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝细胞癌(HCC)。全球NAFLD的日益流行给全球经济带来了巨大的负担NAFLD还与其他代谢紊乱(如胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病(CVD))共存，从而增加不良临床结果的风险。驱动NAFLD发生和发展的病因和病理因素是复杂和异质性的，迄今为止尚未完全阐明。此外，NAFLD缺乏有效的药物治疗方法。迄今为止，没有一种抗NAFLD药物得到国际权威机构的批准。

胆汁酸(BAs)是一组由肝细胞中的胆固醇合成的两亲分子，释放到肠道中，并进一步被肠道微生物代谢和修饰BA-肠道菌群串扰与包括NAFLD在内的代谢性疾病有关，在调节宿主葡萄糖和脂质代谢中起重要作用奥贝胆酸(OCA)是一种半合成BA类似物，也是治疗NAFLD的一种很有前景的药物，在多项临床试验中已被证明可以改善NAFLD活性评分(NAS)。值得注意的是，它已被FDA批准用于治疗原发性胆道胆管炎。然而，对于OCA的副作用，包括长期治疗期间患者的瘙痒和血清胆固醇水平升高，这可能限制其在未来NAFLD中的广泛应用。因此，迫切需要开发更有效的治疗方法来应对这一全球健康挑战。

HDCA改善肝脂肪变性的分子机制（图源自Cell Metabolism ）

作者最近报告了一种特殊的非12α-羟基化BA（非12OH BAs），猪胆酸（HCA）和猪脱氧胆酸（HDCA），它们证明了调节葡萄糖稳态和预测T2DM未来风险的治疗诊断潜力。最近，作者观察到NAFLD患者的独特代谢特征，其特征是HDCA物种水平的消耗，与疾病的严重程度相关。该研究确定了内源性BA种类HDCA对NAFLD的药理作用。

在机制上，HDCA抑制肠道FXR信号，激活肝脏经典和替代BA合成途径。同时，HDCA改变了肠道菌群，丰富了P. distasonis的丰度，产生脂肪酸代谢物，通过PPARα信号传导抑制肝脏cyp7a1为中心的经典BA通路。总之，该研究揭示了一种这种涉及肠道(FXR)-肝脏(FXR)串扰的复杂机制，但需要进一步研究其他临床前模型，包括高果糖、高脂肪饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型，以更全面地了解HDCA对NAFLD的影响。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00270-X

转自：“iNature”微信公众号

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