间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排存在于约5-6%的非小细胞肺癌(NSCLC)病例中,并与中枢神经系统(CNS)受累的风险增加相关。Envonalkib是一种新型ALK抑制剂,在晚期ALK阳性NSCLC的首次人体I期研究中显示出有希望的抗肿瘤活性和安全性。
2023年8月14日,中山大学方文峰及张力共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial”的研究论文,该研究揭示envonalkib与crizotinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌:一项随机、多中心、开放标签的III期试验。264名受试者被1:1随机分配接受envonalkib(n = 131)或crizotinib(n = 133)。
独立审查委员会(IRC)评估的中位无进展生存期(PFS)时间在envonalkib和crizotinib组分别为24.87(95%置信区间[CI]:15.64–30.36)和11.60(95%可信区间:8.28–13.73)个月(危险比[HR] = 0.47,95%置信区间:0.34–0.64,p < 0.0001)。IRC评估的确认客观有效率(ORR)更高(81.68% vs. 70.68%,p = 0.056),反应持续时间更长(中位数为25.79[95%CI,16.53–29.47] vs. 11.14[95%CI(9.23–16.59])个月,p = 0.0003)。在有基线脑靶病变的参与者中,与crizotinib相比,envonalkib的IRC评估CNS-ORR有所改善(78.95%对23.81%)。envonalkib组和crizotinib组分别有55.73%和42.86%的参与者出现≥3级治疗相关不良事件。总之,envonalkib显著改善晚期ALK阳性NSCLC的PFS和延迟脑转移进展。
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。据估计,2018年全球新诊断肺癌病例为2,093,876例,男性的年年龄标准发病率为31.5/10万,女性为14.6/10万。肺癌也是癌症死亡的主要原因,男性的年年龄标准死亡率为27.1/10万,女性为11.2/10万。NSCLC占所有肺癌病例的85–90%,通常影响吸烟的成年人和65岁或以上的人。尽管在管理方面取得了进展,但美国NSCLC的预后仍然很差,所有局限性疾病、区域性疾病和转移性疾病的5年生存率分别为19%、56%、30%和5%。
致癌ALK重排发生在约5-6%的NSCLC患者中,主要在年轻人以及患有腺癌的轻度或非吸烟者中观察到。到目前为止,已经确定了19个以上不同的ALK融合伙伴。ALK重排的病例显示预后较差,因为坚持,中枢神经系统(CNS)受累的风险更高。因此,对ALK作为癌症治疗靶点的热情是令人鼓舞的。中枢神经系统转移可导致严重的发病率并降低生活质量。中枢神经系统转移的管理策略主要依赖于局部治疗(手术、全脑放射治疗和立体定向放射外科),但可以跨越血脑屏障的小分子全身治疗的出现改善了中枢神经系统受累的NSCLC患者的预后,包括ALK阳性的NSCLC。
ALK抑制剂已成为晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗选择。第一代ALK抑制剂crizotinib的有效率接近75%,中位无进展生存期(PFS)近12个月。不幸的是,最终所有服用crizotinib的病例都会出现获得性耐药性,通常在开始治疗后的1-2年内。第二代(ceritinib、alectinib、brigatinib和ensartinib)和第三代(lorlatinib)ALK抑制剂旨在克服对crizotinib的耐药性,改善中枢神经系统转移的管理,在crizotinib难治性患者中显示出抗肿瘤活性。
最近,随机III期试验表明,与作为一线治疗的crizotinib相比,alectinib、brigatinib、ensartinib和lorlatinib可以显著改善中枢神经系统转移的治疗反应和PFS。alectinib的12个月PFS发生率为68.4%,而crizotinib为48.7%。此外,ALK变体不会影响alectinib对NSCLC的疗效。ensartinib被证明对中枢神经系统进展特别有效,颅内反应率为64%,而crizotinib为21%。与crizotinib相比,lorlatinib对疾病进展或死亡的HR特别低,为0.28。尽管如此,治疗最终还是失败了,高发病率的治疗耐药性和疾病复发是目前的主要问题,需要新的分子,一旦出现耐药性或阻止其发展,这些分子可能是有效的选择。事实上,由于治疗对NSCLC细胞的选择压力,所有ALK抑制剂的临床疗效都是多药耐药性的最终发展。这种耐药性可归因于ALK酪氨酸激酶结构域中二次突变的发生、ALK的扩增、药物外排泵、激活的旁路信号通路、谱系变化和原发性ALK酪氨酸抑制剂(TKI)耐药性。
envonalkib是一种新开发的针对ALK、c-Met和ROS1的小分子TKI,在酶测定中其效力是crizotinib的五倍。它可能对ALK耐药性突变敏感,包括L1152R、R1275Q、L1196M和C1156Y.18。事实上,在脑靶病变的病例中,观察到颅内客观反应率(ORR)为70%,中位颅内PFS达到15.9个月。在第一阶段研究中没有检测到可能阻止该药物进一步研究的新安全信号。
EML4-ALK融合基因具有可能对ALK-TKIs的治疗效果产生影响的变体。事实上,不同长度的EML4基因可以与ALK融合。变体1和2是不稳定的,因为暴露了蛋白质的疏水核心,需要伴侣来避免错误折叠,而变体3a/b和5表现出更高的稳定性。给定EML4-ALK蛋白变体的稳定性与相应融合蛋白的稳定性以及抑制剂诱导的蛋白降解和药物敏感性有关。crizotinib治疗的变异株1/2/其他变异株的2年PFS率为76%,而变异株3a/b为26%。另一方面,在NSCLC患者中,alectinib对不同EML4-ALK变体的疗效没有观察到这种差异。因此,必须检查ALK变体对envonalkib疗效的影响。事实上,在给予crizotinib的ALK重排的NSCLC病例中,TP53突变是生存的风险因素,而envonalkib是否也是如此,还需要确定。
研究流程图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )
本随机III期研究旨在比较envonalkib和crizotinib对治疗初期晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性,并检查envonalkab对中枢神经系统转移的影响。总之,该研究发现envonalkib在既往未接受ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中有效且安全,与crizotinib相比,显著改善了PFS,并降低了脑转移的进展或发展风险。envonalkib可能是晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的新选择。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01538-w
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