Gut | 吉林大学吕国悦团队提出以大体分型指导肝癌精准治疗的新理念

选择孤立性肝细胞癌(HCC)患者的干预措施仍然是一个挑战。尽管总分类被认为是一种潜在的预后预测指标，但由于缺乏足够的患者数量和缺乏既定机制的研究，其广泛使用受到限制。

2023年8月7日，吉林大学吕国悦团队（樊钟琦及金美善为共同第一作者）在Gut （IF=25）在线发表题为“From clinical variables to multiomics analysis: a margin morphology-based gross classification system for hepatocellular carcinoma stratification”的研究论文，该研究探究了不同大体亚型HCC患者的预后影响，并评估其相应的分子景观。

总体3年生存率在四种总亚型之间差异显著(I型:91%，II型:80%，III型:74.6%，IV型:38.8%)。在整个队列和IPTW队列中均发现IV型与预后不良独立相关。四种总亚型表现出三种不同的转录模块。特别是，IV型肿瘤表现出血管生成和免疫评分增加，代谢途径减少，TP53突变频率最高。IV型HCC患者可能受益于辅助动脉内治疗，而不是其他三种亚型。在此基础上，建立了改进的三分缘形态大体分类。不同大体类型HCC预后及分子特征有显著差异。大体分类有助于肝癌的精确个体化诊断和治疗策略的发展。

肝细胞癌(HCC)是肝胆系统最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管随着各种治疗策略的迅速发展，HCC患者的预后已经显著改善，但复发仍然是HCC治疗的主要挑战。许多指南推荐局部治疗，包括手术、射频消融术（RFA）和经导管动脉化疗栓塞术（TACE），被认为是早期或中期肝细胞癌的标准治疗，但比较这些干预措施的临床研究尚未得出一致的结论。肝细胞癌，尤其是单发结节的肝细胞癌，仍然面临着选择干预措施的困境。目前仍缺乏一种无创、简单的预后指标，以辅助HCC的临床决策。另一方面，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已被证实可为晚期HCC患者提供生存益处。迄今为止，尚未发现有希望的生物标志物对一线治疗的反应。

通常，肝细胞癌的大体病理通常被简单地等同于病变的大小、数量或质地。1987年，Moriyama小组根据肿瘤形态将HCC分为5种大体亚型：单结节型(I型)、单结节伴结节外生长型(II型)、连续多结节型(III型)、表现不佳型(也称为浸润型、IV型)和早期HCC型。几项有限的回顾性研究表明，HCC患者的肿瘤形状与预后之间存在相关性，甚至反映HCC大体外观的影像学特征也被认为可以预测RFA、TACE甚至乐伐替尼治疗后的预后。尽管HCC的分类系统具有实用性，但由于与某些亚型相关的诊断挑战以及代表每种亚型的病例稀缺，因此其临床应用受到限制。描述HCC亚型的分子景观可以帮助解释这种分类背后的基本原理，并加快其优化。

HCC的总体分类亚型和相应的MMC亚型的图形概述（图源自Gut ）

与以往的研究一致，该研究证实了组织病理学特征，包括血管侵犯、微转移或肿瘤大小的严重程度按I型、II/III型到IV型依次增加。因此，对于非I型HCC(尤其是IV型)，肝脏切除术比其他治疗目的的方式可以实现更广泛的切除，将是首选II/III型和I型HCC患者预后的差异不再显著，在IPTW调整后，IV型和其他三种总亚型之间的差异仍然显著。这些发现表明，IV型HCC可能涉及未被发现的机制，有助于其侵袭性特征。

在该研究中，HCC肿瘤表现出下调的代谢途径，在IV型中观察到最显著的改变。该亚型与先前研究中定义的最恶性分子亚型S-Pf表现出相似的转录谱。通过WGCNA分析，作者进一步揭示了富含脂质代谢的红色模块与IV型，复发和死亡显著负相关。作者的研究结果支持，重新编程癌症的内在代谢能力有可能提供治疗机会破译TME中不同细胞成分的代谢特征对于在保持免疫细胞活性的同时实现癌细胞的特异性消除至关重要。此外，作者在空间和转录组学上描述了每种HCC亚型的TME组织：IV型HCC的特征是纤维化或免疫富集的纤维化TME，而II/III型HCC具有耗尽TME的特征。I型HCC的特征是TME减少或免疫增强。

该研究揭示了IV型强相关的“粉红色模块”，该模块也与WGCNA的HCC侵袭行为表现出最强的正相关，表明其在推动HCC进展中起关键作用。其中包含四个醇脱氢酶基因ADH1A、ADH1B、ADH1C和ADH6，而ADH1A已被证明是HCC的预后标志物，与细胞增殖负相关。在IV型HCC中，组织学检测到巨噬细胞的丰度较高，粉红色模块的三个枢纽基因TLR7、GPR34和TREM2主要富集于巨噬细胞中，提示巨噬细胞在促进侵袭和转移过程中起关键作用。

TLR7被认为是M2型肿瘤相关巨噬细胞的分子标志物。激活TLR7在HCC和ICC中的潜在治疗价值已经在临床试验中进行了研究(NCT04338685)TACE治疗后Trem2+巨噬细胞的增加抑制了CD8+ T细胞向肿瘤病变的募集，可能导致HCC复发进一步研究针对不同巨噬细胞群体治疗晚期HCC是必要的。总的来说，大体分类可能有助于评估TME，特别是在整个HCC癌症阶段的免疫表型TME。此外，在未来对免疫集群有了更深入的了解后，设计针对不同总亚型的细胞群的专门策略将是有希望的。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/08/07/gutjnl-2023-330461

转自：“iNature”微信公众号

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