以下文章来源于医工结合科研路 ，作者Cherish老师
孟德尔随机化
文献速读
阿尔茨海默病的全表型关联和孟德尔随机化研究：来自英国生物库的502,493名参与者的前瞻性队列研究(医学1区 IF：10.6）
Biol Psychiatry. 2023 May 1;93(9):790-801. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.08.002. Epub 2022 Aug 17.
背景
多种风险因素与阿尔茨海默病（AD）的关系仍有很大的不确定性。我们旨在系统地筛选和验证各种潜在的AD风险因素。
方法
在英国生物库的502493名参与者中，提取了跨越10个不同类别的4171个因素的基线数据。进行了全表型关联分析和时间-事件分析，以确定与AD的多基因风险分数和随访时AD诊断相关的因素。我们进行了双样本孟德尔随机化分析以进一步评估它们与AD的潜在因果关系，并进行成像关联分析以发现潜在机制。
结果
我们发现39个因素与AD多基因风险评分和发生AD的风险显著相关，其中较高的教育水平、体型、基础代谢率、无脂肪质量、电脑使用和认知功能与发生AD的风险降低有关，而选择性食物摄入和更多的户外接触与发生AD的风险增加有关。所确定的因素也与AD相关的大脑结构有关，包括海马、内侧皮层和下/中颞皮层，其中21个因素得到孟德尔随机化证据的进一步支持。
结论
据我们所知，这是第一个全面和严格地评估广泛的风险因素对AD的影响的研究。发现强有力的证据表明，无脂肪的身体质量、基础代谢率、电脑使用、选择性食物摄入和户外接触是AD的新风险因素。遗传、临床和神经影像学信息的整合可能有助于优先考虑AD的风险因素和预防目标。
通过整合大脑和血液的遗传和蛋白质组学数据对神经退行性疾病的药物目标进行优先排序(医学1区 IF：10.6）
Biol Psychiatry. 2023 May 1;93(9):770-779. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.11.002. Epub 2022 Nov 9.
背景
神经退行性疾病是最普遍和最具破坏性的神经系统疾病之一，但有效的预防和治疗策略很少。我们旨在整合基因和蛋白质组数据，以确定神经退行性疾病药物目标的优先次序。
方法
我们通过孟德尔随机化筛选人类蛋白质组，以确定阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、额颞叶痴呆症和路易体痴呆症的因果媒介。在工具方面，我们使用了分别从一个有376名参与者的全基因组关联研究和另一个有3301名参与者的全基因组关联研究中发现的大脑和血液蛋白定量性状位点。随后通过敏感性分析和同位素分析验证了因果关系。还评估了所确定的目标的安全性和可药性。
结果
我们的分析显示，针对血液中的BIN1、GRN和RET水平以及大脑中的ACE、ICA1L、MAP1S、SLC20A2和TOM1L2水平可能会降低阿尔茨海默病的风险，而ICA1L、SLC20A2和TOM1L2由于确定的潜在副作用，不建议作为优先药物。脑CD38、DGKQ、GPNMB和SEC23IP是帕金森病的候选目标。其中，GPNMB是帕金森病最有希望的靶点，其因果关系在脑和血液组织的研究中都得到了证明。针对血液中的FCRL3、LMAN2和MAPK3以及大脑中的DHRS11、FAM120B、SHMT1和TSFM的干预措施可能会影响多发性硬化的风险。针对大脑中DHRS11、PSMB3、SARM1和SCFD1的药物可能会降低肌萎缩性脊髓侧索硬化症的风险。
结论
我们的研究将22种蛋白质列为神经退行性疾病的靶点，并为药物开发提供了初步证据。需要进一步的研究来验证这些目标。
COVID-19与认知能力的关联：一个孟德尔随机化分析(医学1区 IF：14.0）
Alzheimers Dement. 2023 Jun;19(6):2742-2744. doi: 10.1002/alz.13017. Epub 2023 Mar 11.
背景
与没有COVID-19的人相比，COVID-19患者的一般认知功能较差：与没有COVID-19的人相比，COVID-19患者的一般认知功能较差。COVID-19与认知功能障碍之间的因果关系仍不清楚。
方法
孟德尔随机化（MR）是一种基于全基因组关联研究（GWAS）构建工具变量（IVs）的统计方法，由于等位基因是随机分配给后代的，因此可以有效降低环境或其他疾病因素的混杂偏差。
结果
有一致的证据表明，认知能力与COVID-19有因果关系；这表明认知能力强的人感染COVID-19的可能性较小。将COVID-19作为暴露，将认知表现作为结果的反向MR分析显示出不明显的关联，表明这种关系是单向的。
结论
我们的研究提供了可信的证据，证明认知表现对COVID-19有影响。未来的研究应关注认知表现对COVID-19的长期影响。
注意力缺陷/多动症与创伤后应激障碍的关系：一个双样本孟德尔随机化和基于人口的兄弟姐妹比较研究(医学1区 IF：10.6）
Biol Psychiatry. 2023 Feb 15;93(4):362-369. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.08.012. Epub 2022 Aug 24.
背景
注意力缺陷/多动症（ADHD）和创伤后应激障碍（PTSD）有关联，但目前还不清楚这是一种因果关系还是混杂因素。我们利用遗传分析和兄弟姐妹间的比较来澄清这种关系的方向。
方法
使用欧洲血统的ADHD（20,183例和35,191例对照）和6个PTSD定义（多达320,369人）的全基因组关联研究，使用链接不平衡得分回归和2样本孟德尔随机化来测试遗传相关性（rg）和双向因果效应。几个额外的变量被纳入分析，以验证ADHD-PTSD关系的独立性。在基于人口的兄弟姐妹比较中（N=2,082,118人），拟合了Cox回归模型以考虑风险时间、一系列社会人口学因素和未测量的家族混杂因素（通过兄弟姐妹比较）。
结果
多动症和创伤后应激障碍有一致的rg（rg范围，0.43-0.52；p < .001）。ADHD的遗传责任与PTSD的风险增加有因果关系（β=0.367；95%CI，0.186-0.552；P=7.68×10-5）。这一结果不受异质性、水平多态性（孟德尔随机化Egger截距=4.34×10-4，p=.961）或其他表型的影响，并且在PTSD数据集上是一致的。然而，我们没有发现PTSD遗传责任和ADHD风险之间的一致联系。被诊断为ADHD的个体比其未诊断的兄弟姐妹患PTSD的风险更高（危险比=2.37；95%CI，1.98-3.53）。
结论
我们的研究结果增加了新的证据，支持需要对ADHD进行早期和有效的治疗，因为有这种诊断的病人在以后的生活中患PTSD的风险明显较高。
胆结石、胆囊切除术和肾癌：基于大型队列的观察性和孟德尔随机化的结果
(医学1区 IF：29.4）
Gastroenterology. 2023 Jul;165(1):218-227.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.227. Epub 2023 Apr 11.
背景
胆结石（cholelithiasis）构成了一个主要的健康负担，与手术切除胆囊（cholecystectomy）有关的费用很高，一般适用于有症状的胆结石。胆结石和胆囊切除术与肾癌之间的关系是有争议的。我们全面调查了这种关联，考虑了胆囊切除术的年龄和从胆囊切除术到肾癌诊断的时间，并通过孟德尔随机化（MR）评估了胆结石对肾癌风险的因果效应。
方法
我们使用危险比（HRs）比较了瑞典全国癌症、人口普查、病人和死亡登记处的胆囊切除和非胆囊切除患者（共1660万）的肾癌风险。对于2个样本和多变量的MR，我们使用基于408,567名英国生物银行参与者的汇总统计。
结果
在13年的中位随访期间，627,870名胆囊切除术的瑞典患者中有2627人患上了肾癌（HR，1.17；95% CI，1.12-1.22）。在胆囊切除术后的前6个月，肾癌风险尤其增加（HR，3.79；95% CI，3.18-4.52），并且在40岁之前进行胆囊切除术的患者中（HR，1.55；95% CI，1.39-1.72）。基于英国18417名胆结石患者和1788名肾癌患者的MR结果显示，胆结石对肾癌风险有因果效应（胆结石患病率每增加一倍，风险增加9.6%；95%CI，1.2%-18.8%）。
结论
基于大型前瞻性队列的观察性和因果性MR估计都支持胆结石患者的肾癌风险增加。我们的研究结果提供了确凿的证据，说明在切除胆囊之前和期间迫切需要诊断排除肾癌，在30多岁接受胆囊切除术的患者中优先考虑肾癌筛查，并在未来的研究中调查胆结石和肾癌之间的内在机制。
转自：“SCI科研力”微信公众号
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