背景：
肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的第三大原因。监测HCC对于早期发现和治疗至关重要，但只有不到1/4的HCC风险人群接受监测。筛查过程中的多次失败导致监测未得到充分利用，包括患者和卫生保健提供者对疾病的认识有限、知识空白和难以识别有风险的患者。在全世界范围内，非酒精性脂肪性肝病和酒精相关性肝病是HCC相关死亡人数上升最快的原因，并且在监测方面存在独特的障碍。特别是，超过1/3的非酒精性脂肪性肝病相关HCC患者没有肝硬化，因此根据现行临床指南，HCC监测缺乏常规适应证。建议每半年进行一次腹部超声检查并测定甲胎蛋白水平，用于HCC监测，但这种方法对早期HCC的敏感性有限，尤其是对于肝硬化或肥胖患者。
简介：
2023年8月3日，来自新加坡国立大学林永洛医学院医学系的Daniel Q. Huang 教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 65.1）杂志上发表题为“Hepatocellular carcinoma surveillance—utilization, barriers and the impact of changing aetiology”的文章[1]。在这篇文章中，作者讨论了HCC监测的现状和余下的挑战，包括肝病病因的变化。作者还讨论了提高HCC监测的利用率和质量的策略。
主要结果：
HCC监测的应用。
美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)、欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)和亚太肝脏研究学会(Asia-Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)等主要学会的指南均建议代偿期肝硬化患者每半年进行一次超声扫描。APASL建议对无肝硬化的慢性乙型肝炎患者的特定亚组(如非洲人、40岁以上的亚洲男性和50岁以上的亚洲女性)进行HCC监测。非洲慢性乙型肝炎学会建议对来自慢性乙型肝炎流行国家的慢性乙型肝炎患者(男性40岁以上和女性50岁以上)进行监测，并建议非洲慢性乙型肝炎患者从30岁开始进行监测。欧洲肝病学会建议根据PAGE-B评分(根据接受替诺福韦或恩替卡韦治疗后的年龄、性别和血小板计数计算)对HCC中危或高危的慢性乙型肝炎患者进行HCC监测。
肝癌有效监测的障碍。
多种因素导致HCC监测未得到充分利用。其中一些因素与患者有关，另一些与卫生保健提供者有关，还有一些与监测技术的技术局限性有关。
患者相关的障碍。
许多知道自己患有肝病的患者不知道或不清楚其临床后果，因此不寻求治疗。例如，对在韩国医院就诊的2153名患者和监护人进行的一项调查表明，40%的人知道自己有脂肪肝或肝酶异常，但在知道自己有肝病的人中，只有48%的人去过医疗机构，而在肝酶异常的人中，只有69%的人去看过医生。一项对美国肝硬化患者的调查表明，HCC相关知识的总体水平较高，包括肝硬化增加HCC风险的知识和监测建议的知识(总评分为77.7%)。然而，研究者发现了几个知识缺口，例如认为健康饮食不需要进行HCC监测。这些数据表明，对疾病的认识因地理位置和文化而异，需要相应地调整干预措施。
提供者相关的障碍。
现有数据提示，与患者相关的障碍相比，与医务人员相关的障碍(例如未能发现早期肝病、未能识别肝硬化或未能下令进行监测)更大程度上导致HCC监测未得到充分利用。美国对1,201例肝硬化和HCC患者进行的一项研究确定，25%在诊断HCC之前有未被识别的肝硬化。此外，对四个国家(英国、意大利、荷兰和西班牙)的初级保健记录进行的一项研究确定，2014年成人中有记录的NAFLD患病率为1.9%，大大低于荟萃分析的估计值，提示存在严重的诊断不足和记录不足。
超声检查的局限性。
超声检查对任何阶段的HCC的总体灵敏度都很高，为84%，但其对早期HCC(根据米兰标准定义)的灵敏度要低得多，仅为47%(与甲胎蛋白(AFP)测定相结合时为63%)。由于晚期HCC的治疗选择有限，因此对早期疾病缺乏敏感性是一个主要问题。这种早期HCC的低检出率与术者的依赖和肝脏显影的困难有关，特别是对于肥胖或晚期肝硬化患者。
肝脏影像报告和数据系统(liver Imaging Reporting and Data System, LI-RADS)超声可视化评分可用于评估肝脏可视化的困难，该评分是在美国放射学会(American College of Radiology)主持下开发的，目的是对有HCC风险的患者进行基于影像学的监测检查的报告进行标准化。这种定性评估由解读放射科医师分类如下:A分表示无或最小限度限制;B分表示中度局限性，可能会掩盖小肿块;C分表示存在严重局限性，可能显著降低对肝脏局灶性观察结果的敏感性。
病因改变对监测的意义。
在过去的十年中，肝癌的病因发生了很大的变化。根据全球疾病负担研究的数据，2010—2019年，NAFLD和酒精是全球肝癌死亡人数增长最快的原因，而与HBV和HCV相关的肝癌死亡人数在这一期间有所下降。此外，在基于全球疾病负担数据的另一项研究中，在大多数肝脏病因中观察到的肝癌明显的男性优势未在NAFLD相关HCC中观察到。男性不占主导地位的原因可能是更多的男性至少中度饮酒，因此不符合NAFLD的标准。如果建议对NAFLD的命名进行修改，我们将需要更多数据，以确定在更强调代谢综合征影响的更新定义的基础上使用监测和生存。
虽然非病毒性肝病(如NAFLD和酒精相关肝病)患者的HCC发病率低于HBV或HCV感染者，但风险人群明显较大。全球近三分之一的成年人患有非酒精性脂肪性肝病。此外，全球酒精消费正在上升。综上所述，这些数据表明，NAFLD和酒精导致的HCC负担可能与肥胖流行和饮酒增加并行增加。此外，尽管与乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒相关的肝癌的年龄校正死亡率相对下降，但这些病因在2019年估计分别占全球肝癌死亡人数的40%和29%，这凸显出努力消除病毒性肝炎的重要性。
改善HCC监测的策略。
利用。
针对与患者相关和与医务人员相关的障碍，研究者提出了几种干预措施，以提高HCC监测的利用率。在澳大利亚的一项研究中，我们向患者提供了关于HCC的信息表，以及监测对提高其知识的重要性。我们将这些单邮寄给了患者，并提醒其接受HCC监测。此外，我们在医院内联网上向临床医师提供了监测指南和方案，并指派一名专职护士协调HCC筛查。这些干预措施将HCC筛查(定义为之前6个月内的适当监测)使用率从46%提高至92%。在美国进行的另一项邮寄外展策略的多中心随机试验中，肝硬化患者(基于国际疾病分类编码或FIB-4评分为>3.25)收到了一封包含HCC信息和筛查建议的信函。未回复的参与者会收到后续电话和超声预约提醒。接受干预的患者在1年期间每半年进行一次HCC监测的比例高于接受常规治疗的患者(35% vs.22%)。
质量。
基于超声的HCC监测有多种局限性，包括对早期疾病的敏感性有限、可视性有限、不同术者之间的差异和依从性差。超声图像采集复杂且依赖于操作者，但却是诊断过程中的关键因素。经验丰富的操作人员更有可能识别出支持或排除鉴别诊断的特征，从而提高准确性。在美国进行的一项研究中，6,598例有HCC风险的患者接受了超声检查，LI-RADS可视化评分在经验较少的超声医师进行的检查中较差，欧洲肝病学会(EASL)建议通过超声检查进行HCC监测应由“有经验”的人员进行。肥胖、NAFLD和酒精相关性肝病患病率的不断上升可能会进一步降低基于超声的HCC监测的敏感性，因此有必要改进HCC的生物标志物检测。
结论和展望：
肝癌监测与慢性乙型肝炎或肝硬化患者的生存率改善相关，但由于与患者相关和医务人员相关的多种障碍，在临床实践中未得到充分利用，需要开展大量工作来提高监测率。改变HCC监测和干预措施(如病例发现方法和外联策略)可提高监测率。HCC监测的几个独特障碍与NAFLD相关和酒精相关肝硬化相关，包括基于超声的监测性能较差，这凸显出我们需要在这些不断增长的患者人群中更有效的监测模式。基于血液和影像学的新型生物标志物很有希望用于HCC监测，但需要在大型队列中进行前瞻性验证。监测对于HCC的早期发现至关重要，需要将更多资源用于更容易地早期发现，从而降低HCC的全球负担。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37537332/
参考文献：
[1] Huang DQ, Singal AG, Kanwal F, Lampertico P, Buti M, Sirlin CB, Nguyen MH, Loomba R. Hepatocellular carcinoma surveillance - utilization, barriers and the impact of changing aetiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug 3. doi: 10.1038/s41575-023-00818-8. Epub ahead of print. PMID: 37537332.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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