Trends in Cancer: CD4+ T细胞帮助髓系介导的杀伤免疫逃避性肿瘤

背景：

虽然长期以来，CD8+细胞溶解性T细胞(CTL)一直被认为是抗肿瘤免疫的主要介导者，但越来越多的临床前和临床研究表明，CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中发挥着越来越重要的作用。细胞毒性CD4+ T细胞除了作为CD8+ T细胞的辅助细胞或调节细胞的作用被广泛研究外，还可以通过MHC II类分子依赖的方式直接识别和杀伤肿瘤细胞。然而，大多数上皮性肿瘤细胞缺乏MHC II类分子，其中许多肿瘤下调MHC I类分子，以逃避CD8+ CTL的识别。在这种情况下，自然杀伤(NK)细胞被认为可以识别缺乏MHC的肿瘤细胞。在这种情况下，CD4+ T细胞已被证明通过招募和诱导髓系细胞的细胞毒性间接清除癌细胞。

简介：

2023年8月4日，来自美国加州大学旧金山分校内科血液/肿瘤科的Lawrence Fong教授课题组在Trends in Cancer（IF: 19.2）杂志上发表题为“CD4+ T cells help myeloid-mediated killing of immune-evasive tumors”的文章[1]。在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，Kruse等人证明了一种由少量CD4+效应T细胞协调的间接肿瘤杀伤机制。这些CD4+ T细胞不仅可以将髓系细胞重编程为IFNγ诱导的抗原提呈细胞，还可以将其重编程为iNOS表达的肿瘤杀伤效应细胞，从而消除免疫逃逸性肿瘤。

主要结果：

在最近一期的《Nature》杂志上，Kruse等人优雅地证明，少量CD4+效应T细胞足以协调髓系细胞网络，杀死免疫逃逸性黑色素瘤细胞(不依赖于NK细胞和CD8+ T细胞)。作者在小鼠模型中利用了过继细胞转移(ACT)方法，在该方法中，向宿主输入识别已知黑色素瘤抗原酪氨酸相关蛋白1 (TRP-1)的T细胞受体转基因CD4+ T细胞。Kruse等人还利用了HCmel12黑色素瘤细胞，该细胞缺乏MHC I类和MHC II类的基础表达。通过在Hcmel12细胞中敲除干扰素(IFN)通路的关键调节因子Jak1，他们建立了一个IFN无反应的MHC I类和MHC II类双缺陷黑色素瘤细胞系。虽然过继转移的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞能有效清除对照Hcmel12肿瘤，但只有CD4+ T细胞能清除jak1敲除的Hcmel12肿瘤。据报道，JAK1或JAK2的功能缺失突变是人类黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂获得性耐药的机制。随后对肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞分析显示，CD4和CD8 ACT治疗均显著增加了浸润的髓系细胞的数量，但由于其独特的作用机制和体内扩增动力学，TRP-1 CD4+ T细胞占肿瘤浸润免疫细胞的比例(约1%)比Pmel CD8+ T细胞小得多。综上所述，这些结果表明，少量过继转移的CD4+效应T细胞足以间接根除逃避CD8+ T细胞免疫监视的既定肿瘤。

对肿瘤浸润髓系细胞的研究进一步表明，在CD4 - ACT治疗挽救的小鼠中，未成熟的单核细胞被动态募集到肿瘤微环境中，并以IFNγ依赖的方式分化为单核细胞来源的树突状细胞和表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的杀瘤单核-巨噬细胞效应细胞(Mono-Mac效应细胞)。前者可通过MHC II类递呈肿瘤来源的抗原进一步激活CD4+ T细胞，进而募集更多的髓系细胞到肿瘤的浸润边缘。这种前馈机制可能导致肿瘤组织内形成抗原提呈细胞龛，从而维持肿瘤浸润的CD8+ T细胞，进一步提高抗肿瘤活性。MonoMac效应器分泌的一氧化氮通过诱导黑色素瘤细胞的炎性细胞死亡来控制IFN无反应性肿瘤。在对IFN有反应的肿瘤中，iNOS抑制剂并不影响CD4 ACT治疗的效果，这表明过继转移的CD4+ T细胞分泌的IFNγ也可以作用于癌细胞并清除它们，这与最近的一篇报道一致，在治疗对IFNγ敏感的肿瘤时，IFNγ介导的间接杀伤是抗CD19 CD4+嵌合抗原受体(CAR) T细胞的主要机制。然而，在CD4+ CAR-T小鼠模型中，当处理IFN-无反应的癌细胞时，没有观察到IFNγ依赖的髓系细胞诱导的细胞毒性，这可能是由于肿瘤识别和清除模式的差异以及缺乏固有免疫的刺激。与清除中性粒细胞相比，抗体介导的短暂清除单核细胞对CD4 ACT疗效的损害更大，这提示单核细胞在发挥抗肿瘤活性方面发挥主导作用。此外，在CD4 ACT治疗的协同作用下，对固有免疫的刺激有助于髓系细胞的募集和分化。省略免疫刺激寡核苷酸注射导致中性粒细胞浸润减少，表达iNOS的杀伤肿瘤单核-巨噬细胞比例显著减少。结合已知的CD4+ T细胞在维持和维持CD8+ T细胞的细胞毒性中的作用，这些结果证明了CD4+ T细胞在不同情况下间接杀伤肿瘤的机制。

总之，这项工作促进了我们对CD4+ T细胞促进癌症免疫的机制的理解。除了传统的辅助和调节作用外，CD4+ T细胞还可以直接通过细胞溶解作用和通过IFN依赖的间接杀伤机制破坏肿瘤细胞，显示出令人振奋的抗肿瘤治疗潜力，特别是对于能够逃避更传统的CD8 T细胞介导的免疫的肿瘤。这些实验是在NK细胞缺失的宿主中进行的，因此这一机制对靶向MHC表达缺失的肿瘤的相对贡献仍有待确定。虽然目前的研究强调了IFNγ的关键作用，但结果不排除其他潜在的诱导宿主免疫的机制。在这一临床前模型中，不仅过继转移的CD4+ T细胞需要化疗预处理和注射免疫刺激寡核苷酸，而且内源性髓系细胞发挥功能也需要注射免疫刺激寡核苷酸。如果要将这一方法应用于临床，我们需要分析不同干预措施的作用。了解可能浸润不同肿瘤的不同髓系细胞群对于选择对这一机制有反应的肿瘤也很重要。尽管如此，这项工作为未来开发包括ACT免疫疗法在内的新方法提供了支持，以充分释放CD4+ T细胞的抗肿瘤潜力。

结论和展望：

虽然目前的研究强调了IFNγ的关键作用，但结果不排除其他潜在的诱导宿主免疫的机制。在这一临床前模型中，不仅过继转移的CD4+ T细胞需要化疗预处理和注射免疫刺激寡核苷酸，而且内源性髓系细胞发挥功能也需要注射免疫刺激寡核苷酸。如果要将这一方法应用于临床，我们需要分析不同干预措施的作用。了解可能浸润不同肿瘤的不同髓系细胞群对于选择对这一机制有反应的肿瘤也很重要。尽管如此，这项工作为未来开发包括ACT免疫疗法在内的新方法提供了支持，以充分释放CD4+ T细胞的抗肿瘤潜力。

原文链接：https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033(23)00140-1

参考文献：

[1] CD4+ T cells help myeloid-mediated killing of immune-evasive tumors. Wu, Kai et al. Trends in Cancer, 2023

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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