背景：
能量代谢改变是肿瘤发生的标志之一，也是通过加速糖酵解和通过Warburg效应重编程糖酵解代谢来满足肿瘤对代谢能量的高需求的必要条件。在肿瘤的发生和发展过程中，糖代谢途径的失调不仅由蛋白质编码基因协调，也由非编码RNA (ncRNAs)协调。在发育和病理条件下，ncRNAs负责调节许多细胞过程。近年来的研究表明，microRNAs、环状RNAs和长链非编码RNAs等多种ncRNAs广泛参与了人类肿瘤中糖代谢的重写。
简介：
2023年6月25日，来自印度哈里亚纳邦阿米提大学的Amit Kumar Pandey教授课题组在Seminars in Cancer Biology（IF: 14.5）杂志上发表题为“The emerging regulatory roles of non-coding RNAs associated with glucose metabolism in breast cancer”的文章[1]。在这篇文章中，作者阐述了ncRNAs在乳腺癌进展中的作用，重点概述了葡萄糖代谢通路的异常表达。此外，作者还讨论了ncRNAs调控能量通路的现有和未来可能的应用，以及它们在乳腺癌预后、诊断和未来治疗中的重要性。
主要结果：
糖酵解在乳腺癌中的研究进展。
全世界女性中确诊最多的癌症是乳腺癌(BC)，它与癌症相关死亡显著相关。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性的基础(临床)亚型，其定义为缺乏HER-2、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达，但具有显著的基础标志物表达。据报道，三阴性乳腺癌的复发率高达15-20%。多项研究表明，葡萄糖代谢相关酶和葡萄糖转运蛋白的高表达与乳腺癌预后相关。多项研究表明，葡萄糖代谢相关酶和葡萄糖转运蛋白的高表达与乳腺癌预后相关。TNBC高度依赖糖代谢。此外，这已经很好地证明，与正常细胞相比，人类恶性肿瘤的碳代谢发生了改变。肿瘤代谢物如富马酸、D-2-羟基戊二酸和琥珀酸在肿瘤中蓄积，并调节某些表观遗传改变，驱动恶性表型。在乳腺癌细胞中，酮类和乳酸都与干性增加和氧化应激有关。此外，甘氨酸已被证明可以促进快速的细胞增殖。丝氨酸代谢相关酶如磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)和磷酸丝氨酸磷酸酶(PSPH)在侵袭性肿瘤中高表达。MYC、TP53和MTOR基因的突变在细胞代谢途径中发挥重要作用，导致各种亚型乳腺癌的化疗耐药。糖酵解和谷氨酰胺分解等细胞代谢由几种癌蛋白控制，并为高度增殖的癌细胞提供能量和底物。一些癌基因如NF-kB可以通过改变糖酵解促进细胞增殖。除了RelA的磷酸化外，葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)也可导致糖酵解和促进癌症进展。有氧糖酵解是指肿瘤细胞通过糖酵解而不是氧化磷酸化来利用葡萄糖来满足其对能量的高需求，这种现象被称为“瓦伯格效应”。癌细胞通过过度表达葡萄糖转运蛋白和单羧酸转运蛋白来维持其高的糖酵解速率，这些转运蛋白负责乳酸的输出，从而促进持续的糖酵解和维持细胞内pH值。
乳腺癌中可以决定非编码RNA的肿瘤启动和/或肿瘤抑制功能的各种因素。
越来越多的证据表明，多种ncRNAs既可以作为癌基因，也可以作为抑癌基因，在乳腺癌的发生发展中发挥着重要的调控作用。本文对ncRNAs的表达失调、靶基因、与其他分子的相互作用、亚细胞定位、表观遗传修饰、选择性剪接和缺氧等因素进行了详细讨论。
表达失调。研究表明，在人类恶性肿瘤中，ncRNAs的表达改变是决定其促癌或抑癌功能的关键。这是因为ncRNA可以作为其各自靶基因的海绵，进而调节其下游靶基因的表达。例如，高表达的致癌ncRNAs如miR-21和miR-155与乳腺癌进展相关，而低表达的肿瘤抑制ncRNAs如miR-16和let-7与不良预后相关。H19 lncRNA在乳腺癌患者中过表达，并通过调控下游参与细胞增殖和侵袭的基因表达发挥肿瘤启动子作用。
靶基因。ncRNAs的靶基因可决定其促肿瘤或抑肿瘤功能。例如，miR-21通过靶向抑癌基因PTEN促进乳腺癌细胞生长和侵袭，而let-7通过靶向癌基因MYC和HMGA2抑制乳腺癌进展。
与其他分子的相互作用。ncRNAs与其他分子(如蛋白质、DNA和RNA)的相互作用是决定其促进或抑制肿瘤功能的另一个关键方面。例如，据报道，HOTAIR lncRNA与染色质修饰复合物PRC2的相互作用支持乳腺癌的进展和转移。miR-34a与SIRT1蛋白相互作用抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭。circRNA_001569已被证明与RNA结合蛋白HuR相互作用，促进其稳定性和翻译。这种相互作用增强了乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力。同样，circRNA_104916与RNA结合蛋白FUS结合，导致其降解并抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭。
lncRNAs在乳腺癌糖酵解和葡萄糖代谢途径中的作用。
在肿瘤微环境中，lncRNAs既可以发挥肿瘤抑制作用，也可以发挥致癌作用。lncRNAs的改变可引起肿瘤微环境中的低pH、低氧和能量应激。据报道，lncRNA-HAL在乏氧肿瘤微环境中过表达，导致迁移、增殖和细胞存活机制增加。lncRNA-HAL可以调节缺氧反应的中枢介质，即缺氧诱导因子-1 (HIF-1)复合物。过表达lncRNA MIR210HG通过调控代谢转录因子HIF-1α增强三阴性乳腺癌的Warburg效应。敲低MIR210HG导致糖酵解代谢受到抑制，并消除了TNBC细胞的致瘤潜能。长链基因间非编码RNA激酶激活(LINK-A)促进乳腺癌糖酵解，这与TNBC的肿瘤发生有关。LINK-A通过募集与跨膜糖蛋白NMB (GPNMB)和复合EGFR异源二聚体结合的乳腺肿瘤激酶(BRK)来稳定HIF-1α，进而激活BRK激酶。这一活化的BRK激酶磷酸化HIF-1α上的565位酪氨酸残基，并阻碍脯氨酸564的羟化，最终导致常氧HIF-1α的稳定。部分lncRNAs与代谢应激反应相关。例如，在能量压力下，lncRNA NBR2 (BRCA1基因2的邻居)与AMPK相互作用并促进AMPK激酶活性。因此，在能量应激时，AMPK通过反馈机制增强NBR2。NBR2的下调降低了能量应激诱导的AMPK活化，从而导致细胞凋亡反应的改变、迁移能力的增强和肿瘤发展的增加。
P53在大多数癌症中被解除调控，失去了其肿瘤抑制功能。在乳腺癌中，母系表达基因3 (MEG3)的过表达使p53表达增加。MEG3刺激p53介导的转录激活，从而阻止乳腺癌的发展。MALAT1和MEG3的相关作用是p53通路的关键。多种lncrna调控糖酵解和氧化磷酸化过程。据报道，YIYA长链非编码rna在乳腺癌中表达上调，并与肿瘤生长和糖酵解相关。此外，在乳腺癌中过表达YIYA lncRNA加速了糖酵解、细胞增殖和肿瘤生长。YIYA与细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK6)结合，调节果糖双磷酸酶PFK2 (PFKFB3)的磷酸化。在乳腺癌细胞中，这些作用有助于葡萄糖- 6-磷酸催化生成果糖-2,6-二磷酸(f -2,6-BP)/果糖-1,6-二磷酸(f -1,6-BP)。通过Crisper/cas9或沉默CDK6来敲除YIYA lncRNA降低了细胞中的糖酵解以及f-2,6-BP/f -1,6-BP的敲除，导致乳腺癌细胞增殖、侵袭和肿瘤生长下降。
miR-27b在乳腺癌糖酵解和葡萄糖代谢途径中的作用。
在哺乳动物中，只有1-2%的基因是miRNA，其主要通过沉默特定mRNA转录本的3'UTR退火来调节基因。这将导致翻译的抑制或将启动转录本的退化。我们在miR-27b中观察到一个这样的作用，它可以抑制肿瘤抑制蛋白，如Nischarin和ST14。该miRNA还通过靶向HIC1促进乳腺癌的生长和转移。已经有研究了解miRNA的过度表达和能量代谢失调之间的关系。miRNA 27b数量的增加会导致PDHX表达的抑制。PDHX是PDH复合物的结构成分。这将导致细胞的细胞呼吸减少，从而触发癌细胞中的恶性表型。这是miRNA27b促进致癌过程的间接方法。另一种直接的方法是当miRNA靶向HIC1。
Circ-RNAs在乳腺癌葡萄糖代谢及相关通路中的作用。
环状RNAs是共价闭合的环状内源性RNAs。Circ-RNAs参与乳腺癌和三阴性乳腺癌的能量代谢。在有氧条件下，大多数癌细胞更喜欢在有氧糖酵解过程中使用ATP而不是磷酸化来维持细胞增殖。有研究报道Circ-RNAs在能量代谢中也发挥重要作用，如Circ-YY1和Circ-TFF1[104]。TNBC组织中存在Circ-SEPT9, Circ-SEPT9显著抑制TNBC细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡和自噬。Circ-SEPT9还通过吸附miR-637，激活LIF/Stat3信号通路，调控白血病抑制因子(LIF)的表达，参与TNBC的进展。许多Circ-RNAs通过调节有氧糖酵解过程和阻断癌细胞ATP的加入影响恶性肿瘤，如Circ-NOL10、Circ-TADA2As、Circ-KDM4C、Circ-0001283、Circ-DDX17和Circ-000554。Circ-RNAs作为miRNA海绵在生物学功能中的作用已被证实。近年来研究发现，Circ-RNAs可通过调节细胞代谢参与乳腺癌的发病机制。例如，Yuan等发现Circ_0068033通过miR-659下调Circ-RNAs，对乳腺癌恶性进展具有抑制作用。Cao L.证明Circ-RNF20通过miR-487a海绵化在乳腺癌发展中发挥潜在启动子的作用，增加乳腺癌细胞的增殖和有氧糖酵解速率，淋巴结转移和肿瘤大小。徐出版社。Circ-TADA2As受miR-203a-3p调控，可减弱乳腺癌进展和转移。
Circ-RNA在代谢中的作用是多样的，包括葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢。其中，糖代谢是肿瘤中分化最明显的一种。正常情况下，细胞在有氧条件下通过氧化磷酸化消耗葡萄糖并生成ATP，在缺氧条件下通过糖酵解消耗葡萄糖并生成ATP。然而，肿瘤细胞即使在常氧环境中也倾向于糖酵解，这种现象被称为"瓦伯格效应"。Warburg效应是细胞从OXPHOS向糖酵解恶性转化的关键因素，可导致线粒体的氧化应激损伤、过量的乳酸生成和逃避免疫监视。仅糖酵解产生ATP的低效并不能解释这一过程中的主要能量供应。据推测，葡萄糖的消耗创造了一个高酸性的微环境，可以饿死附近的正常细胞。
结论和展望：
Warburg效应被认为是肿瘤细胞和癌症代谢的代谢标志，通过调节关键酶导致代谢重编程。肿瘤微环境中乳酸的分泌促进了肿瘤的进展和免疫逃逸。近年来，ncRNAs被发现在多种关键生理过程中发挥关键作用，包括糖酵解和乳腺癌等疾病的代谢重编程。研究发现，在不同亚型乳腺癌中，ncRNAs可调节糖代谢的各个方面，包括有氧糖酵解。ncRNAs的失调与乳腺癌的进展、转移和治疗耐药相关，使其成为潜在的诊断和治疗靶点。然而，还需要进一步的研究来充分了解ncRNAs调控乳腺癌糖代谢的机制，并将这些知识转化为临床应用。识别参与糖代谢调控、信号通路和功能效应的特异性非编码RNAs，可能为乳腺癌的预防、诊断和治疗提供新的策略。综上所述，本综述强调了非编码RNAs在乳腺癌代谢中的重要性，并提示其作为开发乳腺癌新疗法的潜在靶点的潜力。需要系统的研究来揭示糖代谢、糖酵解特异性ncRNAs的潜力，以及ncRNAs如何介导代谢重编程导致乳腺癌的转移和化疗耐药，从而开发新的治疗策略。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1044579X23000986?via%3Dihub
参考文献：
[1] Kansara S, Singh A, Badal AK, Rani R, Baligar P, Garg M, Pandey AK. The emerging regulatory roles of non-coding RNAs associated with glucose metabolism in breast cancer. Semin Cancer Biol. 2023 Jun 25;95:1-12. doi: 10.1016/j.semcancer.2023.06.007. Epub ahead of print. PMID: 37364663.
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