背景：
精准肿瘤学的耐药问题日益突出，需要对治疗策略进行反思。在本文中，作者将军事理论和间谍活动的概念应用于癌症和其宿主之间的战斗样动力学，从而识别出癌症的系统漏洞，以及将癌症进化引入死胡同的方法。
简介：
2023年7月1日，来自瑞典隆德大学医学中心的David Gisselsson教授课题组在Trends in Cancer（IF: 18.4）杂志上发表题为“Wargaming cancer: a strategy for future precision oncology?”的文章[1]。
摘要：多倍体(或全基因组复制)是指拥有两套以上基本染色体的情况。多倍体化在许多物种中具有良好的耐受性，并可导致特定的生物学功能。
精准肿瘤学的耐药问题日益突出，需要对治疗策略进行反思。在本文中，作者将军事理论和间谍活动的概念应用于癌症和其宿主之间的战斗样动力学，从而识别出癌症的系统漏洞，以及将癌症进化引入死胡同的方法。
主要结果：
重新思考精准肿瘤学。
针对特定分子靶点设计的癌症药物数量迅速增加；然而，大多数临床批准的靶向药物都有耐药。精准癌症医学(PCM)的范式需要更系统地应对这样一个事实:每一种新药都会有多种耐药途径。如果PCM革命真的要发生，我们在开发新药时必须像了解如何最好地使用它们一样具有创新性。
癌症进化领域对这些问题采取了创新的方法，将基于数学的模型应用于新概念，如适应性治疗，这可能会延长直至出现治疗耐药性的时间。然而，关于如何在癌症和它的宿主(患者)之间赢得斗争，生态进化模型提供的直接建议有限。然而，现在我们进行了跨学科的飞跃，发生在癌症和患者界面的互动与涉及状态的冲突具有某些共同的特征。历史的残酷必然性创造了一条丰富的战略思想路线，经常为如何赢得从和平竞争到全面战争的斗争提供直接的启发。鉴于战略理论必须考虑到冲突中一方的每一个行动必然会引发另一方的反应，它经常探索类似于当我们试图治疗晚期癌症，但由于癌症的适应能力而失败时所发生的情况。在这里，我们探索一些战略理论的元素如何激发抗癌治疗，以及治疗如何在某种程度上与战略思维保持一致。我们特别强调，癌症是一个高度动态的过程，这一新颖观点与利用实时数据制定计划的最新战略理念是如何契合的。
从战略理论的角度看癌症。
最具影响力的战略思想理论家之一，卡尔·冯·克劳塞维茨，声称战争可以被视为对立双方之间的决斗，他称之为“茨威坎夫”。军事战略家Helmuth von Moltke曾经指出，“没有一个作战计划能在与敌人的接触中幸存下来”，这说明了根据敌人的行动调整你的计划的必要性。要想赢得茨威坎夫，就必须集中力量，在我们强而敌人弱的地方打击，同时要远离敌人的强点。对于癌症，恶性细胞通过选择进行微调，在应激下保持比良性细胞更高的净增殖率。用单一的抗增殖药物来攻击癌症的这一弱点会使其难以治愈。相反，癌症可以在其系统水平的薄弱环节(与宿主组织相比)受到攻击。
失调的细胞间协作。
鉴于癌症逃逸了多细胞性的大部分调节网络，因此它无法产生生理微调产生的全面应激反应。癌症在一定程度上利用了与正常组织相似的细胞-细胞协作途径，例如通过招募促进肿瘤生长的宿主细胞，以及通过产生可扩散的生长因子来包含支持总体肿瘤生长的少数癌细胞群。然而，癌症很少达到正常生理的复杂程度。癌症不具有宿主先进的免疫或药物代谢系统，因此，只要这些药物留在肿瘤组织内，癌症就应该比整个身体更容易受到毒素和感染。例如，溶瘤病毒和基因工程细菌已经显示出作为抗癌剂的一些前景。相反，癌细胞群可以相互竞争，例如，通过引入一个具有内置杀伤开关的超级竞争细胞，首先战胜其他癌细胞，然后通过激活该开关被消除。值得注意的是，癌细胞之间的合作与竞争最近通过博弈论的方法得到了成功的探索。博弈论是冷战时期用于探索地缘政治力量动态的数学分支。
宿主资源依赖性。
打击敌人后勤能力的弱点是一种几千年的军事战术。癌症依赖于从人类宿主动员的资源，而宿主不依赖于癌症获取资源。因此，癌症就像一支人类军队，很容易受到供应系统中断的影响。除了表明饥饿的癌症资源供应(例如抗血管生成治疗)可能是一个未得到充分开发的领域之外，这一脆弱性还表明，受癌症影响的重要器官交换的机会增加。如今，该场所受到捐献器官不足的限制，但未来通过体外(例如3D器官打印)或动物制造免疫匹配的器官可能允许这种交换，甚至允许在移植组织复发后再次移植。
缺乏长期规划。
由爱德华·勒特瓦克(Edward Luttwak)提出的一种被称为“矛盾逻辑”的战略战术表明，选择一种违反直觉的行动，一种敌人意想不到的行动，可以为我们提供关键的战略优势。我们能在对抗癌症方面取得类似的战略惊喜吗?有一些证据表明，单细胞生物能够从环境波动中预测和学习。然而，几乎没有证据表明癌细胞能够感知超越当下的事物，这可能使它们对欺骗诡计敏感。这一思路使我们发现了一种精心设计的方法，不仅使用欺骗，还使用蓄意和预先计划的操纵，这是苏联冷战时期的一种被称为“反射性控制”的方法。
作为抗癌策略的反射性控制。
反身控制可以被定义为一种行为，使对手倾向于自愿地做出行动发起者所希望的预先决定。这可以转化为塑造癌症对我们行为的反应，目的是操纵它进入一个脆弱的位置。根据主要作用是积极的还是消极的刺激，我们可以设想两种主要不同类型的抗癌反射控制。
追逐脆弱。
这个计划至少分为两个阶段。在第一阶段，使用一种抗癌药物，不仅会杀死癌细胞，还会选择对第二种药物敏感的细胞，在接下来的阶段使用，同时避免产生多药耐药性的序列。这方面的一个具体例子是所谓的“进化导向”，即通过特定药物应用序列的达尔文适应阻碍了耐药性。在临床病例中也有这样的例子，即一种治疗意外地改变了癌细胞群，从而增加了对另一种治疗的敏感性。
诱饵和转换。
该策略在第一阶段使用正向选择，通过谨慎地给予特定生长因子来富集对该因子上瘾的癌细胞，而不是通过负向选择来重塑克隆景观。一旦敏感细胞得到富集，随后用所述生长因子的拮抗剂进行治疗。这种方法可用于使耐多药癌症对治疗重新敏感，至少在一段足够的时间内将其缩小到可以切除的大小。
整合大数据与动态临床决策。
练习反射控制需要非常详细的，更新的系统数据，以操纵它预测未来的反应。然而，建立癌症的长期预测模型很困难。然而，通过对动态过程的频繁测量，我们可能能够在癌症完全适应之前，感知到癌症向更适合的表型的进化轨迹。在战略情报领域，这样的操作方式已经正式形成了行动-情报周期，也被简称为F3EAD(查找-修复-完成-利用-分析-决定/传播)。在这里，关于对手对我们行动反应的最新信息不断地指导着我们的决策。在癌症的情况下，肿瘤被发现后，将根据位置、诊断和分子谱进行固定，就像目前经常做的那样。然而，与目前的大多数治疗方案不同，大规模的分子数据也将在治疗结束后收集，以利用这一时间窗口了解癌症的反应模式。在随后的分析中，我们将利用这些数据与治疗前的数据进行比较，以强调哪些耐药途径已被激活，并阐明是否出现了新的脆弱性，以取代肿瘤适应后消失的脆弱性。这些结果将被用作下一个治疗决策的基础，这也可以结合数据传播(将数据实时上传至数据库)，数据的传播是基于具有相似肿瘤的多例患者通过各自的F3EAD循环进行的循环(图1D)。这样一个包含以下三方面信息的数据库(i)治疗前分子谱，(ii)所给予的治疗，(iii)进化反应模式，可以作为为未来患者制定复发应急计划的资源。
结论和展望：
作者强调了军事战略和情报领域的概念如何激发精准肿瘤学中更动态的决策，在精准肿瘤学中，我们考虑了癌症对我们行动的反应。基于这些概念，未来的癌症治疗策略可能依赖于根据现有情况规划下一步。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405803323001073?via%3Dihub
参考文献：
[1] Ingesson T, Gisselsson D. Wargaming cancer: a strategy for future precision oncology? Trends Cancer. 2023 Jul 1:S2405-8033(23)00107-3. doi: 10.1016/j.trecan.2023.06.006. Epub ahead of print. PMID: 37400316.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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