华盛顿大学医学院：抗生素对肠道微生物群的干扰

背景

抗生素介导的肠道微生物群紊乱与许多胃肠道感染性和自身免疫性疾病相关。然而，由于肠道微生物群是一个复杂的微生物生态网络，抗生素的作用可能有很大差异。随着用于系统水平微生物群落分析的多组学方法的出现，我们开始识别在抗生素暴露和随后恢复期间影响微生物群动力学的微生物群内和微生物群外因素。

简介

2023年7月25日，来自美国华盛顿大学医学院的Skye R. S. Fishbein及其团队在Nat Rev Microbiol (IF: 88.1)杂志上发表名为Antibiotic perturbations to the gut microbiome的研究[1]。

在这篇综述中，我们讨论了抗生素暴露时影响肠道微生物群重组的因素。我们概述了目前治疗引起的微生物群落变化的复杂情况，并强调了未来研究抗生素特异性结局时的基本考虑因素。最后，我们简要介绍了减少抗生素诱导的损伤或恢复预处理肠道微生物群落结构的可用策略。

主要结果

微生物群落扰动的一般原理和抗生素特异性原理

一般而言，抗生素 (各种药物类别)暴露通常会导致微生物群落结构、物种组成和代谢能力发生重要变化 (图1)。对健康成人开展的基础研究通常表明，α多样性 (在治疗前几天)急剧下降，并且在治疗后6个月时，微生物群仍未完全恢复 (通常通过基线和治疗后之间的β多样性进行测量)。这些群落水平的变化伴随着厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门的重要成员的相对丰度的显著降低，最显著的是普拉梭菌属、真杆菌属、罗氏菌属、双歧杆菌属、多里亚菌属、厌氧菌属和瘤胃球菌属。这些消失的物种为肠道微生物群提供了关键的代谢功能。因为在人类和小鼠中给予抗生素通常与胆汁酸转化能力下降 (初级胆汁酸增加)和碳水化合物发酵 (短链脂肪酸 (SCFAs)减少)相关。此外，对抗生素治疗和肠道微生物群进行的代谢组学研究发现，简单碳水化合物和氨基酸水平增加，这可能是由于群落物种多样性的丧失。在艰难梭菌、肠球菌属、白色念珠菌和其他肠道病原体的机会性感染 (或如果致病菌以较低丰度存在，则细菌大量繁殖)之前，抗生素治疗导致的这种代谢性定植抗性丧失。相应地，成人的抗生素治疗通常与兼性厌氧菌的相对丰度增加相关，这些厌氧菌最初是群落中丰度较低的成员，如肠杆菌科、肠球菌属、梭菌属和链球菌属。尽管细菌感染的临床研究经常强调机会致病菌或致病菌的种类和/或菌株，描述抗生素暴露期间共生波动的文献目前仅限于属或种的分类学分辨。

图1. 抗生素介导的肠道微生物群破坏打开了一个机会性生态位

抗生素暴露期间敏感性的物种和群落决定因素

从肠道微生物群的单个物种的角度来看，几种内在生长特性可能使一些细菌种类能够持续接受抗生素治疗 (图2)。梭菌属和消化链球菌属 (以及厚壁菌门的其他几个物种)成员有形成内生孢子的能力，内生孢子是一种内在耐抗生素、耐热和耐氧的非复制型细胞。芽孢形成病原体，如艰难梭菌和产气荚膜梭菌，对种群密度和营养可用性产生孢子。这些孢子在胃肠道的抗生素暴露下仍能存活，而游离营养物质和初级胆汁酸的存在为孢子萌发和随后的发病提供了分子信号。除了孢子介导的持久性外，许多肠道微生物可以通过各种弹性机制耐受抗生素，包括持久性细胞形成 (可能是在黏蛋白包埋的生物膜或更深的组织生态位中，它们可以在那里抵抗抗生素)。因此，肠道共生菌对抗生素的敏感性可能由其周围的营养环境决定，这一概念在体内仍然难以研究。虽然人们经常推测芽孢杆菌和肠杆菌更有可能在对肠道微生物群进行的抗生素治疗中大量繁殖，因为它们具有更强的编码耐药性，但这些假设是基于耐药性数据库，其中病原体的比例可能过高，并且没有考虑单个微生物和群落的生长和代谢。

图2. 对抗生素如何重塑微生物群的综合理解

改善扰动

胃肠道需要大量、多样化的微生物负荷来实现必要的微生物群功能。因此，努力维持或恢复抗生素暴露时肠道微生物群的丰富度和多样性具有极其重要的医学意义。我们在本文中概述了旨在最大限度减少治疗期间抗生素对肠道群落造成的损伤，或恢复暴露后微生物群多样性的方法 (图4)。此外，我们迫切需要精确度更高、脱靶效应相对于抗生素更低的替代策略，这些策略可用于减轻治疗引起的肠道生态失调。工程益生菌在治疗和预防致病菌定植方面显示出了巨大的前景，并可能为上述替代抗感染策略的开发提供途径。鉴于这一潜力，我们讨论了具有抗病原体活性的工程益生菌疗法的应用。基于其中许多方法的缺点，或者群落进化速度超过特定疗法的可能性，我们预计未来最成功的疗法可能来自缓解肠道生态失调和预防胃肠道感染的方法组合。

图4. 旨在维持或恢复抗生素治疗的肠道微生物群结构的方法

结论及展望

由于肠道微生物群与人类健康的关系日益密切，研究抗生素如何重塑微生物群并危害宿主的健康是公共卫生领域的重要课题。此外，深入了解抗生素对人体微生物群的干扰机制对于最大限度地发挥这些药物的治疗效益，同时减少对共生肠道微生物群的损害和减少抗微生物药物耐药病原体的更广泛传播至关重要。正如我们在本文中概述的那样，肠道微生物群对抗生素的应答是由多种因素驱动、高度复杂和可变的。为了定量理解和预测影响抗生素介导的这种复杂生态破坏的最重要的生物学变量，需要在该领域对基于宿主信息的样本采集技术、测序方法和统计分析进行标准化。最近对微生物群研究标准化报告指南的合作倡导将使该领域朝着这一目标迈进。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41579-023-00933-y

参考文献

1.Fishbein Skye R S,Mahmud Bejan,Dantas Gautam,Antibiotic perturbations to the gut microbiome.[J] .Nat Rev Microbiol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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