鲁汶大学：炎症和肠道生态失调是CKD-MBD的驱动因素

背景

慢性肾脏病 (CKD)患者的心血管疾病 (CVD)和骨折的负担很高。随着肾小球滤过率低于60 - 75 ml/min/1.73 m2时，患CVD的概率呈线性增加，CKD G3a期和G4期患者的CVD死亡风险分别比无CKD患者高约2倍和3倍。在CKD患者中，发病率和死亡率的首要原因是CVD，其中内侧血管钙化是一个突出的特征。随着肾功能的恶化，血管钙化的患病率、严重程度和进展速度均增加。与CVD和血管钙化风险相似，骨折风险随着肾功能恶化而增加。CKD 5D期患者发生非椎体骨折的风险是年龄和性别匹配的对照组的4 - 6倍。CKD的特征是骨矿物质的负平衡，导致低骨量和骨质量受损。骨折是发病率和生活质量低下的主要原因，在CKD患者中，骨折患者的死亡风险增加了数倍。骨折也给卫生保健系统带来巨大的经济负担。

简介

2023年7月24日，来自比利时鲁汶大学的Pieter Evenepoel及其团队在Nat Rev Nephrol (IF: 41.5)杂志上发表名为Inflammation and gut dysbiosis as drivers of CKD-MBD的研究[1]。

研究亮点

1、慢性肾脏病 (CKD)与炎症和氧化应激相关；重要的促发因素包括细胞衰老、短链脂肪酸消耗和肠道屏障破坏。

2、骨免疫学和骨微生物学的新见解呼吁CKD - 矿物质和骨紊乱 (MBD)发病机制的范式转变，因为肠道生态失调和免疫细胞功能障碍已成为骨丢失和血管钙化的重要和可靶向驱动因素。

3、CKD中常见的性类固醇缺乏和甲状旁腺功能亢进促进肠道辅助性T细胞17向骨髓的运输，它们在骨髓中释放IL-17，并触发一系列事件，最终导致骨质丢失。

4、局部和全身的氧化应激和炎症反应诱导DNA损伤、细胞死亡、早衰和进一步的炎症反应的恶性循环，这些都是血管平滑肌细胞向骨软骨细胞分化的主要驱动因素，最终导致血管钙化。

5、很少有研究评估针对免疫系统或肠道微生物生态系统的治疗对CKD-MBD不良结局的影响。

主要结果

在这篇综述中，我们分析了越来越多的临床和实验研究，这些研究表明，紊乱的肠道微生物生态系统可以影响骨和血管 (病理)生物学，氧化应激和炎症是主要驱动因素。因此，我们将源自骨免疫学和骨微生物学的新概念引入到CKD-MBD领域，这为CKD-MBD增加了另一个层次的复杂性，但也为CKD-MBD的治疗和预防提供了新的通路 (图1)。

图1. CKD-MBD发病机制的范式转变

微生物代谢物的积累

蛋白质发酵的终产物被大量吸收，经过I期和II期解毒，然后主要通过肾脏进行处置，这是它们在CKD患者中蓄积的基础。重要的最终产物包括对甲酚硫酸酯 (PCS)、吲哚酚硫酸酯 (IndS)和苯乙酰谷氨酰胺 (PAG)。虽然这些代谢物已被无条件地标记为有害的 (毒素)，但一些发现强调了它们的二元性，因为它们可以根据浓度和位置产生毒性或有益作用。蛋白质发酵终产物、TMAO和MAMPs可能通过直接作用于骨细胞或通过干扰PTH、Wnt和klotho信号通路间接影响骨健康。与RANKL类似，蛋白质发酵终产物和LPS是NF-κB活化的有效诱导物，而NF-κB活化对于生理和病理条件下的破骨细胞形成和活化至关重要 (图2)。流行病学证据将TMAO水平升高与低骨密度和髋部骨折高风险联系起来，但其他微生物代谢物的证据有限、不一致或缺乏。相反，碳水化合物发酵的最终产物可能有利于骨骼健康。丁酸促进基质细胞成骨分化，促进矿化结节形成，增加骨髓中Treg细胞数量。最后，作为HDAC抑制剂，丁酸盐可能通过直接或间接恢复内源性klotho来保护骨骼健康。

图2. 慢性肾病患者的肠道生态失调、肠漏和炎症

许多横断面和纵向临床研究已经证实，在一般老年人群和CKD患者中，低骨量与血管钙化相关。此外，血管钙化和骨脱矿在慢性炎症性疾病患者中非常普遍。骨质疏松和血管钙化之间的内在联系通常被称为骨-血管轴或钙化悖论。钙化悖论的病理生理学尚不明确，而且不仅与年龄相关，因为在统计回归模型中，在校正年龄后，骨质疏松和血管钙化之间的关联仍然存在。越来越多的实验和临床证据表明，炎症是骨丢失和血管钙化的核心驱动因素 (图3)。

图3. 炎症与钙化悖论

结论及展望

大量的内源性和外源性介质可诱导CKD的氧化应激和炎症反应，其中细胞衰老和肠道生态失调是最近发现的相关因素。骨免疫学和骨微生物学的经验要求对CKD-MBD发病机制进行更新，为治疗提供新的途径。这篇综述强调了在CKD背景下，需要进一步研究肠道微生物、肠道屏障完整性以及骨和血管健康之间的复杂相互作用。在CKD-MBD的背景下，利用食物作为药物的概念进行药理学和营养干预需要进一步的测试。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41581-023-00736-7

参考文献

1.Evenepoel Pieter,Stenvinkel Peter,Shanahan Catherine et al. Inflammation and gut dysbiosis as drivers of CKD-MBD.[J] .Nat Rev Nephrol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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