JCTH | 粒细胞-集落刺激因子（GM-CSF）治疗因肝硬化导致难治性中性粒细胞减少症的失败机制可能被破解

文章导读

当肝硬化患者出现血细胞减少症尤其是难治性中性粒细胞减少症（Refractory Neutropenia）后，通常对患者进行外源性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的注射治疗。这是因为就机制而言，G-CSF可以促进造血干细胞的募集和中心粒细胞的生成。但是，G-CSF治疗受多种因素的限制，可能导致治疗效果欠佳。目前已知一种名为癌胚抗原相关黏附分子1的免疫球蛋白超家族成员，Carcinoembryonic Antigen Cellular Adhesion Molecule-1 （CEACAM-1），参与到了G-CSF受体（CSF3R）的应答。基于以上难点问题，印度新德里肝胆科学研究所病理学和血液学部门的Chhagan Bihari教授领衔进行了临床研究，旨在评估CSF3R在肝硬化中的状态和机制及其与血细胞减少症、难治性中性粒细胞减少症和自然获得性感染的相关性。

研究方法：

难治性贫血导致的细胞减少、不明原因发热和细胞减少症患者需通过骨髓检查进行诊断，因此，该研究从2017年至2019年间接受骨髓检查的患者中招募了肝硬化患者127例及对照组患者26例。通过qRT-PCR和免疫组化技术对患者骨髓样本以及血浆样本中的CSF3R进行定量；通过ELISA技术检测了游离G-CSF，CSF3R和CEACAM-1；通过流式细胞技术检测了骨髓造血先驱细胞的改变。然后，研究者对接受G-CSF治疗的肝硬化中性粒细胞减少症患者进行了体外验证性研究。

研究结果：

一、CSF3R表达与患者肝硬化进展程度呈负相关

图1. CSF3R在肝硬化患者及对照组患者中的表达

首先，研究者对不同Child-Turcott-Pugh评分患者（A级36位，B级54位，C级37位）和26位对照患者进行了G-CSF和CSF3R的定量检测。研究发现G-CSF在肝硬化患者中明显增加，但CSF3R则减少。研究也提示在感染患者中CSF3R表达减少。

二、CSF3R表达水平和肝硬化中性粒细胞减少症患者G-CSF治疗应答的关联性研究

图2. CSF3R与中性粒细胞减少症及感染的关联

随后，研究者对G-CSF疗法的应答情况进行了分析。研究在6个月的随访过程中发现，对G-CSF治疗无应答的患者的G-CSF表达升高，但CSF3R显著低表达。

三、CSF3R低表达和造血干细胞的减少有关联

图3. CSF3R表达水平和造血干细胞的关联

接着，研究者探究了CSF3R表达水平和造血干细胞的关联。研究发现CSF3R阳性表达的CD34+造血先驱细胞随着Child-Turcott-Pugh评分的增加而减少。

四、CEACAM1下调CSF3R

图4. CEACAM-1与肝硬化及CSF3R的关联

研究者接着探究了CEACAM1的表达水平，发现CEACAM1蛋白随着Child-Turcott-Pugh评分的增加而增加。体外试验进一步发现CEACAM-1处理骨髓单核细胞可以降低CSF3R阳性造血干细胞的比例（0.88%到0.40%）。最后，研究者也提出溶酶体降解可能是CSF3R表达降低的机制，但这还有待后期的机制验证。

结论展望

该研究结论认为，CSF3R评估有助于识别可能从G-CSF治疗中受益的肝硬化患者，而通过中和抗体对CEACAM-1进行阻断可能是一种改善CSF3R表达和功能的潜在策略。

本文“CEACAM-1 Induced CSF3-receptor Downregulation in Bone Marrow Associated With Refractory Neutropenia in Advanced Cirrhosis”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2021.00331

原文链接：https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2021-00331

作者简介

第一作者&通讯作者

Chhagan Bihari

印度新德里肝胆科学研究所的病理学和血液学部门的教授，主要从事肝脏疾病相关的血液学和骨髓学的研究。

本文翻译整理：

卢国栋，教授，复旦大学公共卫生学院

冯吉，博士后研究员，复旦大学公共卫生学院

转自：“华誉学术”微信公众号

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