【Genet Med】导致肺动脉高压基因的临床有效性

研究目的：

肺动脉高压（PAH）是一种罕见的进行性血管病变，伴有显著的心肺疾病和死亡率。目前建议对确诊为遗传性、特发性、食欲抑制剂相关、遗传性出血性毛细血管扩张症相关以及先天性心脏病相关的成人，以及所有确诊为PAH的儿童进行遗传测试。至少有27个基因的变异被认为与PAH的发病有关。需要对这些证据进行严格评估，以指导遗传测试。

研究方法：

PAH领域的国际专家组应用由NIH临床基因组资源开发的半定量评分系统，根据遗传和实验证据，对支持PAH基因-疾病关系的证据强度进行分类。

图 1. 基因管理流程图

研究结果：

12个基因（BMPR2、ACVRL1、ATP13A3、CAV1、EIF2AK4、ENG、GDF2、KCNK3、KDR、SMAD9、SOX17和TBX4）被归类为具有确凿证据，3个基因（ABCC8、GGCX和TET2）被归类为具有中度证据。6个基因（AQP1、BMP10、FBLN2、KLF2、KLK1和PDGFD）被归类为具有有限证据支持其变异的因果效应。TOPBP1被归类为与PAH没有已知关系的基因。由于长期缺乏遗传证据，有5个基因（BMPR1A、BMPR1B、NOTCH3、SMAD1和SMAD4）存在争议。

图2. 基于遗传和实验证据的量化贡献对于PAH相关基因的临床有效性分类的影响。显示了基因被分类为具有确凿证据、中度证据或有限证据的单基因关系、无关系（NR）或有争议关系的基因的遗传（蓝色）和实验（橙色）证据分数之和，*表示PAH或综合征性PAH的第一份基因变异报告的日期位于柱形图上方。

研究结论：

我们建议遗传测试应包括所有具有确凿证据的基因，并对具有中度或有限证据的基因的变异解释谨慎对待。没有与PAH相关证据或存在争议的基因不应包括在遗传测试中。

参考文献：

Welch CL, Aldred MA, Balachandar S, Dooijes D, Eichstaedt CA, Graf S, Houweling AC, Machado RD, Pandya D, Prapa M, Shaukat M, Southgate L, Tenorio-Castano J; ClinGen PH VCEP; Chung WK; International Consortium for Genetic Studies in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH-ICON) at the Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI). Defining the Clinical Validity of Genes Reported to Cause Pulmonary Arterial Hypertension. Genet Med. 2023 Jul 5:100925. doi: 10.1016/j.gim.2023.100925. Epub ahead of print. PMID: 37422716.

转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号

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