在左心疾病中，肺动脉高压可加剧患者的预后。肺动脉的硬化（stiffening）可能通过增加右心室功能障碍和肺血管重塑来推动该病理过程。在本研究中，左心病患者肺动脉的硬化程度增加，与肺动脉血流动力学受损相关。肺动脉壁的细胞外基质重塑表现为与弹性蛋白（Elastin）降解相关的基因失调，早于肺动脉高压的发生。由此产生的弹性纤维降解与纤维胶原蛋白的积累相伴。PGG（Pentagalloyl glucose）能保护动脉弹性纤维免受弹性蛋白溶解，减少炎症和胶原蛋白积累，改善肺动脉生物力学，并在因左心病引起的肺动脉高压的大鼠模型中使右心室和肺动脉血流动力学恢复正常。因此，针对细胞外基质重塑可能成为治疗左心病引起的肺动脉高压的治疗方法。
研究背景：
无论是在全身循环还是在肺循环中，血管疾病通常与血管的生物力学性质改变相关，这可以归因于胶原纤维与弹性纤维比例的变化和/或纤维的交联。尽管弹性蛋白是最稳定的细胞外基质蛋白之一，但它可以被丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶以及基质金属蛋白酶（MMP）家族的成员进行蛋白水解降解。弹性纤维的断裂和降解也可能由于MMPs的组织抑制因子的下调而发生。除了弹性纤维降解，细胞外基质的硬化可能会通过大量的胶原蛋白表达和沉积，或者通过赖氨酸氧化酶（LOXs）或高级糖基化终产物（AGEs）的酶促或非酶促纤维交联而进一步增加。由于这些过程的作用，动脉的生物力学特性逐渐恶化，从而加速了血管疾病的发展。
肺动脉（PA）的硬化程度已成为肺动脉高压（PAH）的疾病严重性和功能状况不良的标志和预测因子。在低氧性PH大鼠模型中，发现PA重塑和基因表达与PA零应力状态和流变学的改变有关。在MCT诱导的模型中，疾病进展与PA中胶原合成增加和弹性蛋白比例减少有关。弹性纤维和纤维蛋白-1的生物合成受到增加的TGF-β和降低的BMPR2信号的负调控。因此，PAH患者的PA壁中的弹性纤维，特别是BMPR2突变携带者，受到减少。重要的是，渐进性的PA硬化可能进一步促进右心室（RV）功能障碍和肺血管损伤和重塑，从而在正向前馈环中驱动PH病理过程。具体而言，PA的硬化增加了脉搏波速度，进一步增加肺动脉压力（PAP）和RV后负荷，而远端血管中脉压振幅的增加促进了微血管损伤和重塑。因此，近来通过血管内超声和心脏磁共振成像（MRI）检测到的导管型PA的硬化已成为PAH敏感的生物标志物和风险预测因子。
相比于罕见病PAH，左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）最常见，其在病理学上，PH-LHD是由左心室（LV）的被动后向压力充血引起的（孤立的后毛细血管PH），随后在肺血管的所有分段中发生主动重塑（合并的后和前毛细血管PH）。前毛细血管PH和后毛细血管PH都增加了RV后负荷，并最终导致逐渐发展的RV衰竭而死亡。PH-LHD的临床相关性凸显在心力衰竭患者中，PH的存在加速了疾病进展，增加了发病率和死亡率，而这与左心室收缩功能障碍的严重程度或功能性二尖瓣反流的程度无关。对于心力衰竭患者，PH-LHD患者也是手术治疗的高危人群，植入左室辅助装置和/或心脏移植的结果可能受损。然而，到目前为止，PH-LHD中PA的生物力学能力和组织硬度的变化尚未得到探索。对PH-LHD中PA硬化的深入分析不仅可能产生新的疾病生物标志物，还可能为细胞、分子和生理学洞察提供基础，从而促进改进疾病建模和开发新的诊断工具和治疗策略。
在本研究中，对患有左心疾病的患者的肺动脉（PA）样本进行了全面的生物力学分析。研究确定了PA硬化作为PH-LHD的特征性特征。在临床PH发病之前，ECM重塑是以逐渐破碎和降解弹性蛋白为特征的，并伴随着AGE交联的纤维胶原的增加。在离体培养的人类PA中，通过使用多酚化合物PGG稳定弹性蛋白，减少了弹性蛋白的降解，改善了动脉生物力学功能。在PH-LHD的大鼠模型中，通过纳米颗粒（NP）载体的靶向传递PGG逆转了PA硬化，使肺血管的稳态恢复正常，并防止了PH的发展，从而表明ECM重塑在PH中起着核心作用，并将ECM作为LHD患者中有希望的治疗靶点。
研究结果：
在PH-LHD中，主肺动脉（PA）的硬化程度增加。
为了比较LHD患者和健康心脏对照组（心脏移植中，供体心脏）之间的PA生物力学特性，我们在体外对供体和接受心脏移植的受体的PA样本进行了周向单轴拉伸测试。由于动脉的力学特性主要由弹性和胶原纤维决定，因此，肺动脉应力/应变曲线依次显示出低能区和高能线性区，分别反映了弹性和胶原主导材料的生物力学特性（图1a）。接下来，我们将PAP ≥ 25 mmHg和肺毛细血管楔压（PCWP）≥ 15 mmHg的PH-LHD患者与无PH的LHD患者（w/o PH）进行了区分。两组在年龄和性别分布上进行了匹配。与无PH的LHD患者相比，PH-LHD队列的跨肺压（TPG）和肺血管阻力（PVR）明显增加，心脏指数（CI）降低（图1b）。将力/位移转换为真应力/应变（σt/εt）曲线显示，与健康心脏供体或无PH的LHD受试者相比，PH-LHD患者的平均σt/εt曲线更陡峭（图1c）。在εt曲线上，这些组之间的类似差异在硬度（E）上也是明显的（图1d）。E/εt曲线的定量分析显示，与健康心脏供体或无PH的LHD患者相比，PH-LHD患者的PA硬度在0.5应变（E0.5）处更高，而生成1 MPa硬度所需的真应变（εt 1MPa）显著较低（图1e），表明PH-LHD中PA的硬化。
图 1：PH-LHD 中主肺动脉硬化程度增加。
Spearman分析表明，PA生物力学特性与平均PAP（图1f-g）和PCWP的肺血流动力学参数之间存在显著相关性，进一步证实了PH-LHD中PA硬度与肺血流动力学之间的密切关联。考虑到最近对PH诊断的截止值从≥ 25 mmHg降低到> 20mmHg，我们专门评估了平均PAP在20-25 mmHg范围内的LHD患者的PA生物力学特性（n = 4）。在这些患者、健康心脏供体或平均PAP≤ 20 mmHg的LHD患者之间，E0.5或εt 1MPa没有显著差异，然而，考虑到该患者亚组的样本量较小，对这个结果应谨慎解释。我们也未发现PH-LHD中PA硬化与糖尿病作为并发症相关的证据。然而，除了与肺血流动力学的相关性外，PA硬化在年龄上更为明显，且在男性患者中更为多见。与先前的研究报告一致，这些性别差异（尽管在我们的研究中尚未达到显著水平）可能表明相对于女性，PH-LHD男性对发展PA硬化更为敏感，这与大鼠PH模型中雌激素对PA生物力学的有益效果相一致。
PAH患者的PA样本产生的应力/应变曲线与供体和没有PH的LHD患者相似，但与PH-LHD患者不同（图1c，d）。同样，PAH样本中的E0.5和εt 1MPa值与对照样本基本相似（图1e）。这些结果表明，PH-LHD患者的导管PA硬化明显比PAH患者更为明显。
主肺动脉PA的转录组学测序
为了深入了解PH-LHD患者PA硬化的机制，我们对人体PA样本进行了转录组学分析，研究了ECM结构成分及其转化。尽管增加的PA硬化是PH-LHD患者的特征，转录组学分析显示，与健康供体相比，与ECM形成或重塑相关的基因在PH-LHD样本中和LHD w/o PH患者样本中都出现了明显的异常表达。在220个异常表达的候选基因中，有156个基因在LHD w/o PH样本中差异表达，而在PH-LHD样本中有127个基因差异表达（图2a）。基质组基因表达的主成分分析（PCA）显示，LHD w/o PH样本聚集在与PH-LHD样本相近的位置，与供体样本有所区别（图2a）。这一发现表明，在LHD患者的PA壁中存在大量的ECM基因异常表达，早于明显的PA硬化和PH的发展。重要的是，许多不同调节的ECM基因在LHD w/o PH组和PH-LHD组之间是共享的，这表明PA基质组转录的异常表达是一个连续的过程，从LHD阶段开始，一直持续到PH的发展过程中。
图 2：主肺动脉PA硬化的转录调节分析。
为了深入了解PA硬化的过程，我们将转录组学分析的重点放在调节弹性纤维和胶原纤维的基因上（图2a）。在LHD w/o PH和/或PH-LHD样本中，上调的基因中突出的是编码纤维性胶原I、II、V和XI及纤维相关胶原XII亚单位的基因。具体地，纤维性胶原II和XI的亚单位在LHD w/o PH的PA中上调，而PH-LHD的PA则显示了胶原I和V的增加表达，这一发现值得注意，因为胶原I的上调与高血压和衰老中的血管硬化有关，并且PAH患者的血液中胶原I碎片也增加。
与胶原亚单位的上调相反，与弹性纤维组装、调节和锚定相关的一些基因在LHD w/o PH和PH-LHD样本中下调，包括微纤维相关蛋白（MFAP）1、2和5、弹性纤维微纤丝界面定位蛋白2（EMILIN2）和交联酶赖氨酸-6-氧化酶（LOX）。相反，弹性纤维降解酶半胱氨酸蛋白酶V（CTSV）和含有血小板蛋白结构域的去粘蛋白酶与金属蛋白酶4（ADAMTS4）的表达在PH-LHD样本中增加，两种蛋白，转化生长因子β结合蛋白3（LTBP3）和EMILIN3，定位于弹性纤维上，拮抗转化生长因子β（TGF-β）信号通路。
综合分析，我们发现PA壁中弹性和胶原基质的广泛重塑很可能是PH-LHD中血管硬化的原因。为了探索这一假设，我们在组织学的PA切片上使用EVG（Verhoeff's elastin Van Gieson）染色来可视化弹性和胶原纤维。与健康供体相比，LHD w/o PH样本中出现了明显的ECM重塑，但在PH-LHD样本中更加明显（图2b-c）。胶原染色增加，弹性纤维染色在LHD w/o PH样本中减少，而在PH-LHD样本中减少更明显，导致胶原与弹性纤维比例逐渐增加。
对多个MMPs的蛋白表达量进行定量，这些蛋白酶先前已被证明与动脉弹性和胶原纤维的降解、血管硬化以及PAH的发展有关，发现PH-LHD患者的PA中MMP9、巨噬细胞弹性蛋白酶MMP12和间质胶原酶MMP13的表达量增加，而重要的是，在LHD w/o PH患者中也有部分MMP9的表达量增加（p = 0.093），MMP13达到了显著水平（图2d）。有趣的是，后者的发现表明，ECM转化的酶学失调在PH-LHD中PA硬化和临床PH之前就已经出现了。
弹性纤维逐渐断裂和降解
为了进一步探索弹性纤维层的结构变化，我们使用共焦显微镜对PA壁的中膜层进行了成像，并进行了3D网络重建（图3a）。与供体和LHD w/o PH样本相比，PH-LHD患者的PA中弹性纤维数量较少且排列更加随机（图3a）。弹性粒子的体积分类显示，与健康供体样本相比，PH-LHD样本中所有粒子尺寸的总数量和粒子表面积均显著减少，而在LHD w/o PH患者的PA中，小（<10 µm³）粒子数量增加（图3b）。后者的发现与所有较大粒子类别（>10 µm³）的显著减少相关；然而，对于每个单独的类别，这种差异未能达到显著水平。尽管如此，较大粒子的丧失和较小粒子的积累表明，LHD w/o PH很可能与弹性纤维的逐渐断裂有关。与LHD w/o PH样本相比，PH-LHD样本中整体粒子的总数和表面积均有所减少（图3c），这表明弹性纤维进一步降解。PA介质的透射电子显微镜（TEM）显示，与对照样本相比，LHD w/o PH样本中的弹性纤维较薄，具有剥离的碎片，而PH-LHD样本中的弹性纤维主要破坏和断裂。在LHD w/o PH和PH-LHD样本中，弹性纤维的弹性核心明显降解，尽管α-弹性蛋白或纤维连蛋白-1的表达水平未变。考虑到弹性纤维的断裂可能增强TGF-β的释放，而TGF-β是肺血管重塑的关键自分泌驱动因子，通过潜在TGF-β结合蛋白（LTBP）-潜在相关肽（LAP）复合物与纤维连蛋白结合，我们探测了LHD患者血浆中的成熟TGF-β。在LHD w/o PH患者的血浆中，单聚体和二聚体TGF-β的水平与健康对照组相当，但在PH-LHD患者中，这两种形式均升高。接下来，我们探测了血浆TGF-β水平与肺血液动力学或PA生物力学之间的潜在相互关系。然而，Spearman相关性分析未显示出血浆TGF-β水平与平均PAP或PA最大应力之间的显著相关性。一方面，这并不排除TGF-β在PA重塑中的重要作用，因为血浆TGF-β水平不能充分反映局部细胞因子的浓度。另一方面，这些发现不支持PA弹性纤维的断裂对LHD患者体内TGF-β的生物可用性产生直接影响，可能是因为PA硬化也会负向调节血管细胞收缩，而这是激活潜在TGF-β所必需的。
图 3：弹性纤维逐渐断裂和降解。
由于弹性纤维形成了维持功能性平滑肌细胞的生理环境，因此我们接下来通过对组织切片进行DRAQ5染色来定量每个图像体积中的细胞数量。与弹性纤维微环境的逐渐紊乱一致，PH-LHD样本中检测到的细胞数量明显少于对照样本（图3d）。透射电子显微镜成像显示，在健康PA中，大量的平滑肌细胞表面与弹性纤维相互作用。相比之下，在LHD w/o PH和PH-LHD动脉中，SMC-弹性纤维连接显著减少，表明SMC对重塑的弹性纤维的锚定受损。
除了弹性纤维的断裂，LHD w/o PH样本中的残留弹性纤维呈褶皱状，即长度较短但扭曲度增加。相比之下，PH-LHD样本中的纤维同样较短，但又是直线的（图3e-g）。这一发现可能表明LHD w/o PH中弹性板层的断裂增加，导致纤维收缩，在未加载的动脉中将表现为过度褶皱。相比之下，PH-LHD PA中的直线弹性纤维在无负载时不会收缩，表明病理重塑的纤维网络的回缩能力降低。
纤维状胶原沉积增加
接下来，我们通过二次谐波产生（SHG）成像观察了与弹性纤维相结合的纤维状胶原蛋白变化（图4a）。在供体PA样本中，纤维状胶原蛋白松散排列，并被密集的弹性纤维网络交织在一起。相比之下，LHD w/o PH样本中的纤维状胶原蛋白似乎更加紧密和拉长，但仍嵌入在多个扭曲的弹性纤维网中。然而，在PH-LHD样本中，纤维状胶原蛋白形成长的大块，并且仅由直线弹性纤维的残余碎片分隔，这表明纤维状胶原蛋白的显著沉积。与此观点一致，定量图像分析显示，在PH-LHD PA中，与供体PA相比，纤维状胶原蛋白的断开颗粒数量减少，表面积增加，总体积显著增加（图4b）。超微结构分析显示，相比于对照PA，LHD w/o PH样本中的胶原纤维更密集地堆积在一起，而PH-LHD动脉中更加明显。蛋白水平分析显示，纤维状胶原蛋白的增加与胶原I和胶原V的上调有关（图4c-c´）。后者控制I型胶原纤维的形成，但也可以独自形成胶原纤维。值得注意的是，纤维状胶原蛋白在LHD w/o PH和PH-LHD患者样本中均以全长前胶原形式增加，但其裂解的C端肽片段（表明形成胶原V纤维）仅在PH-LHD样本中增加（图4c-c'）。
图 4：纤维状胶原沉积增加。
以前曾提出过LOXs对胶原I进行酶交联是PAH患者PA硬化的一种病理机制。然而，在PH-LHD中，这种机制似乎不那么相关，因为matrisome分析检测到PH-LHD患者的PA中LOX基因表达降低，这一发现在蛋白水平上也得到了证实。相反，胶原交联可能是由糖与游离氨基酸残基之间的非酶反应引起的，从而形成AGEs，已经显示AGEs促进血管硬化。虽然免疫染色只检测到供体PA中的微量AGEs，但LHD w/o PH或PH-LHD患者的样本显示动脉壁中AGE水平显著增高。SHG成像显示AGEs与纤维状胶原蛋白共定位（图4e），这表明AGEs通过交联胶原蛋白在PH-LHD中发挥作用。
弹性蛋白稳定性可改善人体PA离体生物力学
由于弹性纤维在导管PA中的断裂是在LHD中早期发生的，先于肺血流动力学和血管生物力学的变化，因此通过治疗性靶向动脉弹性蛋白可能是预防PA硬化和缓解反应性PH的一种有前途的方法。PGG是一种稳定弹性蛋白的多酚化合物，在腹主动脉瘤（AAA）动物模型中已被证明具有益处。为了测试PGG是否可以通过稳定弹性纤维来恢复PA生物力学特性，我们在体外培养了人体PA，并在0.1% PGG的存在或缺失下用弹性蛋白酶孵育24小时，诱导弹性蛋白酶解。弹性纤维在弹性蛋白酶处理下几乎完全丧失，但在PGG存在下部分得到保留。重要的是，PGG的处理改善了PA生物力学特性，如右移的σt/εt和E/εt曲线以及增加的εt 1MPa，不仅在弹性蛋白酶处理的PA中，也在原始PA中表现出改善。因此，PGG可能是改善PH-LHD等弹性蛋白增加酶解病理情况下的PA生物力学特性的一种有前途的方法。
PGG 的靶向递送可减轻PH-LHD大鼠模型中的PA硬化和缓解PH
为了测试这个观点，我们在一个已建立的PH-LHD大鼠模型中研究了PGG对弹性蛋白稳定的治疗潜力，该模型随后进行了主动脉结扎术（AoB）。与假手术动物相比，AoB大鼠在AoB术后1周发展出增加的左室收缩压（LVSP）和左室肥厚（以（LV + 隔板重量（Sw））/体重（Bw）来测量），并在AoB术后3周发展出增加的右室收缩压（RVSP）和右室肥厚（以RVw/Bw来量化）（图5a-d）。σt/εt和E/εt曲线显示，在AoB术后1、3和5周，PA发生硬化，εt 1MPa逐渐减小（图5e，f），在AoB术后5周的组织学分析中发现，AoB大鼠的PA壁含有破裂和伸直的弹性纤维（图5h），因此复制了人类PH-LHD患者的研究结果。
图 5：PGG 的靶向递送可减轻PH-LHD大鼠模型中的PA硬化和PH。
由于PGG的口服生物利用度较低并且与血浆蛋白结合力强，因此在体内将PGG传递到特定的靶位点需要特定的传递系统。在这里，我们使用了一种纳米粒子制剂，可以在到达目标组织之前保护PGG。这些纳米粒子与弹性蛋白抗体结合（EL-PGG-NPs），以便在体内特异性地将PGG靶向受损的弹性蛋白纤维。在AoB后的第3和第4周，即PH-LHD已经形成的时间点，EL-PGG-NPs被静脉注射给大鼠（图5a; AoB-PGG组）。通过多酚特异性的FeCl3组织学染色，证实了EL-PGG-NPs有效地传递到PA（图5i）。在AoB后的第5周，AoB-PGG动物的LVSP和LV肥厚增加与接受载体处理的AoB大鼠（AoB-BLN）相似；然而，RVSP和RV肥厚明显减少（尽管RV肥厚在水平上没有达到显著差异）且与假手术对照组相差无异（图5c，d; 蓝色和绿色曲线）。EL-PGG-NP治疗还恢复了大部分PA的张力特性，如σt/εt和E/εt曲线，增加了εt 1MPa（图5e，f），并使至少在一定程度上恢复了肺动脉壁的厚度以及导管PA壁的结构和弹性纤维的褶皱（图5g，h）。重要的是，比较5周的EL-PGG-NP处理的AoB大鼠与未经处理的3周的AoB大鼠，其εt 1MPa也表明PGG不仅阻止了疾病的进展，还逆转了PH-LHD的血管硬化。
这个观点得到了纵向经胸超声心动图的支持。与进行性左室衰竭相一致，左室舒张末期内径缩短和左室射血分数（LVFS和LVEF，分别见图6a，d）在EL-BLN-NP和EL-PGG-NP处理的大鼠中在AoB后5周均降低，与AoB后3周的治疗前数值相比。在EL-BLN-NP大鼠中，PA可扩张性（以PA径向应变评估，图6b，e）和三尖瓣环平面收缩移位（TAPSE，图6g）平行减少，表明PH-LHD进行性加重，而肺动脉加速时间（PAT）和PAT与肺动脉射血时间（PET）比值（PAT/PET，图6c，f）基本保持不变。相比之下，EL-PGG-NP处理的大鼠显示PA可扩张性和PAT的增加，并在相同时间间隔内保持TAPSE的稳定。因此，PGG治疗改善了PH-LHD的PA生物力学和肺动力学，即使在左室功能进行性恶化的情况下也是如此。
图 6：PGG 治疗可改善PH-LHD大鼠模型的肺动脉生物力学和血流动力学
考虑到先前的研究表明PGG-弹性蛋白治疗可以减少炎症并恢复晚期主动脉瘤啮齿动物模型中的动脉稳态，我们接下来评估了PGG治疗对PH-LHD大鼠肺部炎症标志物的影响。与对照组相比，PGG减少了AoB大鼠肺部的白细胞介素6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）蛋白水平，以及免疫细胞标志物，即肥大细胞酶（McT）和泛白细胞标记物CD68（图7a-e）。一致的是，通过Toluidine blue染色和CD68染色在肺组织中定量评估肥大细胞和巨噬细胞，发现PGG治疗显著，尽管不完全地减少了肥大细胞和巨噬细胞的浸润（图7e-f）。由于炎症细胞可能通过增加MMPs73的表达和活化促进弹性蛋白的降解，ECM重塑和最终胶原蛋白的生成，我们还研究了PGG对肺部MMPs和胶原蛋白的影响。在AoB大鼠中，PGG治疗进一步下调了MMP9的表达，并减少了MMP12的裂解（活性）形式，全长和裂解形式的MMP2和MMP13表现出类似的趋势。这些结果表明，PGG不仅可以保护弹性蛋白免受降解，还可以通过降低MMPs的表达来预防弹性蛋白的降解，这可能与肺部炎症标志物的减少有关。最后，PGG使AoB大鼠胶原蛋白I和胶原蛋白V的水平恢复正常（尽管没有显著差异）。综合这些结果表明，PGG治疗在PH-LHD的大鼠预临床模型中主要恢复了肺部血管稳态。
图 7：PGG 治疗可恢复 PH-LHD 大鼠肺部的稳态。
考虑到弹性纤维断裂可能至少在一定程度上是通过MMPs表达增加介导的，最后我们对AoB大鼠进行了广谱MMP抑制剂Doxycycline（Dox）的效果进行了研究（手术后第3-5周，口服30mg/kg Bw）。PA拉伸性能的测试显示，Dox处理的AoB大鼠的σt/εt和E/εt曲线与对照组相当。因此，Dox对PA生物力学特性的影响与PGG类似，即Dox增加了εt 1MPa。类似于PGG，这种效应与PA壁厚度的减少和右心室血液动力学和质量的正常化相关。值得注意的是，与PGG相反，Dox还降低了LVSP并且在增加LV肥厚的趋势，这些结果与先前的报告一致，表明Dox在主动脉狭窄小鼠中加重了心肌肥厚和功能障碍。
研究结论：
在本研究中，发现了PH-LHD的一项重要特征，即PA生物力学能力受损。PH-LHD中PA的硬化与ECM基因表达的紊乱、弹性纤维的流失和变形，以及胶原蛋白含量的增加有关。值得注意的是，这些变化在LHD患者的PA中已经开始出现，这表明在PH发病前，PA重塑过程已经启动，最终导致PA硬化。通过预临床实验，我们发现这一过程的病理生理学相关性。通过稳定弹性纤维，可以恢复肺血管的平衡，正常化PA的生物力学特性，以及肺和右心室的血流动力学，尽管左心室功能持续受损。因此，PA生物力学成为PH-LHD中一项重要的病理生理过程，可能作为预后生物标志和治疗靶点。
研究由柏林心脏中心（Prof. Dr. Christoph Knosalla，左）和柏林 Charite生理学研究所（Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Kübler，右）共同完成。
参考文献：
Kucherenko MM, Sang P, Yao J, Gransar T, Dhital S, Grune J, Simmons S, Michalick L, Wulsten D, Thiele M, Shomroni O, Hennig F, Yeter R, Solowjowa N, Salinas G, Duda GN, Falk V, Vyavahare NR, Kuebler WM, Knosalla C. Elastin stabilization prevents impaired biomechanics in human pulmonary arteries and pulmonary hypertension in rats with left heart disease. Nat Commun. 2023 Jul 21;14(1):4416. doi: 10.1038/s41467-023-39934-z. PMID: 37479718.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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