【Circ Res】平滑肌细胞BMPR2-ARRB2轴失调导致肺动脉高压

研究目标：

BMPR2（骨形态发生蛋白受体2）的突变与家族性和散发性肺动脉高压（PAH）有关。在肺动脉平滑肌细胞（PASMC）中，BMPR2丧失与PAH发病机制之间的功能和分子联系需要进一步研究，因为大多数研究关注的是肺动脉内皮细胞中的BMPR2。本研究的目标是确定BMPR2减少与PAH中PASMC异常表型之间的关系及其潜在机制。

研究方法：

创建了仅在平滑肌细胞中缺失Bmpr2的小鼠（BKOSMC），并与对照组进行比较，在常氧室内、缺氧3周（作为第二次打击）后以及在缺氧恢复4周后进行了比较。通过超声心动图、右心室收缩压和右心室肥厚来评估肺动脉高压的指标。将来自BKOSMC小鼠的PASMC与来自BMPR2减少的人类PASMC（通过小干扰RNA实现）以及携带BMPR2突变的PAH患者PASMC与对照组进行比较，以研究其表型和潜在机制。

研究结果：

BKOSMC小鼠在缺氧诱导的血管收缩方面显示减少，并在缺氧恢复后持续存在肺动脉高压，伴随着远端肺动脉的持续肌性化。突变与对照小鼠的PASMC显示出基线和对缩血管素II的反应中的收缩能力降低，增加的增殖和凋亡抵抗。减少BMPR2的人类PASMC和携带BMPR2突变的PAH患者PASMC表现出类似的表型，与pERK1/2（磷酸化外显子信号调节激酶1/2）-pP38-pSMAD2/3上调相关，介导ARRB2（β-阻滞素2）、pAKT（磷酸化蛋白激酶B）卸载GSK3-beta、CTNNB1（β-连环蛋白）核转位和RHOA（Ras同源家族成员A）以及RAC1（与肉毒杆菌C3激素底物1有关的Ras同源家族成员1）降低。减少PASMC中ARRB2，可以恢复正常信号传导，在小鼠中逆转受损的收缩能力和减弱过度增殖，并且对于诱导性丧失BMPR2的SMMC小鼠，减少ARRB2可以防止持续性肺动脉高压。

研究结论：

在这项研究中，我们发现BMPR2缺失的PASMC表现出低收缩能力、高增殖和抗凋亡的特征，这些特征可以解释在缺氧等引发刺激后（即使与肺部疾病无关），结构重塑缺乏解决和持续性肺动脉高压的原因。这些发现表明PASMC中BMPR2的缺陷可能导致PAH的发展。研究BMPR2在其他细胞（例如骨髓源性细胞）中的丧失作用也很重要，因为进行Cav1突变小鼠的骨髓移植足以防止肺动脉高压。中和PASMC中由于BMPR2丧失导致的ARRB2增加的药物可以预防或逆转PAH中这些细胞的异常低收缩和高增殖表型。

研究主要发现及启示：

1. 本研究展示了BMPR2的丧失导致PASMC收缩能力受损和增殖增强，进而促进了PAH的发展。

2. PASMC在BMPR2丧失的情况下表现出过度增殖和收缩功能降低的表型，这是由于pERK1/2、pP38-pSMAD2/3介导的ARRB2水平升高所致，ARRB2是一种支架蛋白，随后pAKT介导的CTNNB1活性核转位增加，CTNNB1是细胞增殖相关基因的转录共激活因子。同时，ARRB2的增加导致RHOA/RAC1以及TAGLN和肌动蛋白的减少，对收缩装置产生负面影响。

3. 与健康对照组的PASMC相比，带有BMPR2突变的PAH患者的PASMC中ARRB2和核CTNNB1的水平升高。

研究表明，在PASMC中BMPR2功能的损害严重影响其收缩和良好分化的表型，其机制涉及TGFβ信号通路的激活，使ARRB2水平上升，ARRB2是pAKT介导的CTNNB1活性核转位所必需的蛋白，而CTNNB1是细胞增殖相关基因的转录共激活因子。针对高水平的ARRB2可能预防PASMC的病理表型，从而阻止PAH的进展。

参考文献：

Wang L, Moonen JR, Cao A, Isobe S, Li CG, Tojais NF, Taylor S, Marciano DP, Chen PI, Gu M, Li D, Harper RL, El-Bizri N, Kim YM, Stankunas K, Rabinovitch M. Dysregulated Smooth Muscle Cell BMPR2-ARRB2 Axis Causes Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2023 Mar 3;132(5):545-564. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.320541. Epub 2023 Feb 6. PMID: 36744494; PMCID: PMC10008520.

转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号

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