研究背景：
肺动脉高压（PAH）是一种罕见疾病，其特点是小肺血管重构，导致右心室后负荷逐渐增加。大部分PAH的症状和体征与右心功能受损有关。然而，PAH患者的肺一氧化碳弥散能力（DLCO）和气体交换也会有不同程度的改变，这会影响疾病的症状和严重程度。
sotatercept是一种用于治疗PAH的研究化合物，它是由人类活化素受体IIA与人类免疫球蛋白G的细胞外FC区域相连形成的融合蛋白。sotatercept作为选择性转化生长因子β超家族成员（包括活化素）的配体陷阱，从而将肺血管的平衡回调至促进生长和促进凋亡的信号。sotatercept在PULSAR（一项2期试验，ERJ：Sotatercept用于治疗肺动脉高压的2期临床试验：PULSAR临床研究）和STELLAR（一项3期试验，NEJM：Sotatercept治疗肺动脉高压3期临床试验）中显示出疗效，这两项均为随机、双盲、安慰剂对照研究。两项试验共同证明sotatercept改善了PAH患者的血流动力学、运动能力、右心功能、临床恶化时间和生活质量。
研究目的：
sotatercept研究的临床试验计划未包括治疗开始前和治疗开始后DLCO和血气的评估。然而，这些变量在我们的中心是例行获取的，并且我们在sotatercept试验中招募了大量的参与者。在本次分析中，我们评估了在我们中心参加PULSAR或STELLAR试验的患者中，治疗开始前和治疗开始后24周内sotatercept或安慰剂引起的DLCO和血气的变化。我们使用商用设备（Ganshorn, Niederlauer, Germany）测量DLCO（以预测值的百分比表示）。这里报告的DLCO值已经校正了血红蛋白的影响。血气分析是从血管化的毛细血管血液（从充血的耳垂获取）中获得的，患者在坐位休息，呼吸环境空气至少10分钟。样本在获取后立即使用商用设备（Radiometer, Copenhagen, Denmark）进行分析。本次分析的感兴趣变量包括动脉氧张力（PaO2）、动脉二氧化碳张力（PaCO2）、动脉氧饱和度（SaO2）和肺泡-动脉氧梯度（AaDO2）。肺泡氧压（PAO2）估算为150 - (PaCO2 ÷ 0.8)，AaDO2计算为PAO2 - PaO2。所有数据在研究期间仍然完全盲化的情况下立即转入我们的数据库。
研究结果：
所有参与PULSAR（n=7）和STELLAR（n=28）的患者都被纳入了本研究的分析。这35名患者中，有20名被随机分配到相应的安慰剂组，15名被分配到相应的sotatercept组。在PULSAR研究中，参与者被随机分配1:1:1，接受每3周一次0.3 mg/kg或0.7 mg/kg的体重剂量的安慰剂或sotatercept [2]。在STELLAR研究中，参与者被随机分配1:1，接受每3周一次目标剂量为0.7 mg/kg的安慰剂或sotatercept。协议规定的评估包括在4周筛选期间和24周后进行的右心导管插管检查。
在这个分析中的患者相对年轻（45±14岁），主要为女性（80%），被分类为特发性（n=23）、遗传性（n=8）或与药物相关（n=1）的PAH，或者与纠正的先天性心脏病（n=3）相关的PAH。这些患者在入组前接受了目前可用的PAH药物的双重（26%）或三重（74%）联合治疗。sotatercept组和安慰剂组的基线特征和背景治疗在统计上没有显著差异。
在第24周，接受sotatercept治疗的患者显示出显著的心肺血液动力学改善，包括与安慰剂组相比，平均肺动脉压下降19 mmHg（95% CI：-13至-25；p<0.001），肺血管阻力下降5.9 Wood单位（95% CI：-3.0至-8.9；p<0.001）。血红蛋白增加了1.3 g/dl（95% CI：0.5至2.2；p=0.002），混合静脉血氧饱和度（SvO2）增加了4.7%（95% CI：2.5至9.7；p=0.001）。心输出量与sotatercept治疗无显著变化（与基线相比，安慰剂调整的变化为0.3 L/min/m2 [95% CI：0.03至0.6；p=0.070]）。
表1, 基线时和开始研究药物治疗后 24 周时的 DLCO 和血气分析
表1显示了DLCO和血气分析在第24周与基线的变化。与安慰剂组相比，sotatercept组在DLCO和PaO2方面有显著改善，而在AaDO2、PaCO2和SaO2方面则没有显著变化。在已获批准用于PAH的关键试验中，尚未研究DLCO的变化[7-10]。因此，这些药物对DLCO的影响尚不清楚。观察性数据表明，当PAH治疗开始时，DLCO基本保持不变。机械上讲，sotatercept对DLCO的改善是一个有趣的观察。sotatercept被认为是一种逆转重塑剂，观察到的DLCO增加可能反映了肺微血管的募集，而不仅仅是肺血管扩张，即肺泡-毛细血管表面积的增加有助于气体交换。然而，这仍然是推测性的，因为我们没有评估扩散能力的两个主要决定因素，即肺泡-毛细血管膜的传导能力和肺毛细血管血容量，因此我们无法提供支持这一假设的额外证据。PaO2也有所改善，主要是由于SvO2的增加，这主要归因于sotatercept观察到的血红蛋白增加。
研究结论及局限性：
总之，我们的数据表明，sotatercept可能会改善PAH患者的肺扩散能力。如果由更大规模的研究得到证实，这些发现将有助于完善这种新型PAH治疗的疗效特点。
研究主要优势是在随机、对照、双盲研究中进行了评估。参与者在基线时很好地匹配，并且没有任何患者失访，因此无需进行数据插补。主要局限性是样本量相对较小且观察时间较短。此外，未对患者进行系统性评估以确定是否存在持续动脉导管，这可能对缺氧有所贡献。使用动脉化毛细血管血液而不是动脉血液可能也会影响我们的结果。我们的研究中未包括与结缔组织疾病相关的PAH患者，这些患者通常表现为低DLCO。最后，尽管DLCO和PaO2的改善在统计学上具有显著意义，但我们无法确定它们的临床意义。
参考文献：
Olsson KM, Fuge J, Park DH, Kamp JC, Brod T, Harrigfeld B, Schupp JC, Hoeper MM. Effects of sotatercept on lung diffusion capacity and blood gases in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2023 Jul 20:2301070. doi: 10.1183/13993003.01070-2023. Epub ahead of print. PMID: 37474157.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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