目前对肺动脉高压的药物治疗导致肺动脉扩张，增加心输出量，并减少肺动脉阻力。然而，右心室衰竭是肺动脉高压患者死亡的主要原因，但在治疗右心室衰竭方面仍没有令人期待的进展。当前的研究显示，代谢异常，尤其是胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，在肺动脉高压患者右心室衰竭的发展中可能起到病理学作用。在这篇综述中，我们将探讨饮食和运动在改善肺动脉高压患者右心室衰竭中可能发挥的潜在作用。
背景介绍：
肺动脉高压（PAH）是一种渐进性的肺血管疾病，其特点是肺前毛细血管血管重塑，导致右心室（RV）后负荷增加。这种情况往往独立于血流动力学的变化，并且尽管治疗RV衰竭，但仍是导致PAH患者死亡的主要原因之一。目前对PAH的药物治疗包括前列环素、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂。这些药物通过作用于血管平滑肌收缩的良好已知介质而导致血管扩张。通过精心平衡医疗治疗，医护人员旨在减缓PAH患者的疾病进展和心脏重塑。尽管正在进行研究以寻找治疗PAH的其他途径，但在治疗RV衰竭方面仍没有令人期待的进展。
历史上，PAH主要见于年轻女性。近年来，观察到一种流行病学转变：现在，PAH更常见于年长的男性和女性，伴有高发病率的肥胖和糖尿病等并存症。葡萄糖耐量不良是糖尿病的一个特征，但在PAH患者中也经常被发现，并且已被证实在几种PAH动物模型中具有致病性。此外，胰岛素抵抗和葡萄糖耐量不良的标志物是PAH预后较差的指标，目前的证据表明饮食和运动干预可能在治疗PAH患者的RV功能障碍方面发挥有价值的作用。
代谢异常：
PAH患者经历代谢改变，包括葡萄糖耐受性/胰岛素抵抗的增加。研究表明，特发性PAH患者在口服葡萄糖挑战后显示葡萄糖耐受性下降，胰岛素分泌减少，这种反应与2型糖尿病患者相一致，表明β细胞功能障碍。然而，后续的高血糖clamp研究并未显示胰岛素分泌减少，而是胰岛素肝清除率增加，解释了血中低胰岛素水平。这项研究并未显示骨骼肌胰岛素抵抗，但显示脂代谢存在显著异常。通过Vanderbilt团队进行的研究得出了类似的结果。使用口服葡萄糖耐受试验和代谢组学数据，Hemnes等人显示PAH患者葡萄糖摄取减少，但没有增强胰岛素分泌。这与血浆非酯化脂肪酸含量升高、高密度脂蛋白胆固醇减少以及骨骼肌和心肌脂质沉积增加有关，暗示PAH患者的胰岛素抵抗是脂代谢失调引起的。值得注意的是，低血浆高密度脂蛋白胆固醇是PAH患者不良预后的强有力预测因子。在诱导PAH的小鼠模型中进行的实验表明，这种功能障碍是致病性的，导致RV功能逐渐下降。
有证据表明，即使没有PAH诊断，胰岛素抵抗也会影响RV，并且这些变化对于伴有PAH和糖尿病的患者预后产生负面影响。在衰竭的PAH RV中，营养摄入增加，但葡萄糖和脂肪酸氧化降低。通过氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描，可以观察到RV代谢的改变，特别是葡萄糖摄取增加，这与RV功能不良相关。重要的是，一些改善RV功能的药物，如二甲双胍，已经显示在PAH患者中是安全的。在一个II期临床试验中，二甲双胍在PAH患者中已被证明是安全的，并且正在进行的试验继续探索调节葡萄糖代谢对PAH患者的潜在影响。
运动：
肺康复逐渐被应用于阻塞性和限制性肺疾病患者，并且被推荐为PH治疗的一个方面。从2015年开始，欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南中包括了对肺动脉高压患者进行运动的IIb类推荐。这些推荐来自一系列研究，描述了对肺动脉高压患者进行监督运动的益处。里程碑式的Mereles试验是对肺动脉高压患者进行运动的第一项随机对照试验（RCT），研究人员显示在锻炼能力、生活质量和心肺适应性方面有显著改善。随后，其他具有不同锻炼方案的试验继续支持这些发现，证明了支持ESC运动推荐的充足证据。
自2015年的推荐以来，完成了进一步的试验，以确定肺动脉高压患者进行运动的安全性和有效性，确定有效的锻炼方案，并确定运动产生这些效果的机制。最近的ExPAH研究探讨了运动对心脏磁共振成像的影响，在这项研究中，研究人员注意到中风量的改善，反映了RV功能的改善。作者指出在招募过程中遇到了困难，仅有16名参与者同意参加该研究，历时4年。这导致试验的统计功效不足，然而，他们的结果与Ehlken等人的结果支持一致，后者是首个报道运动训练对血液动力学产生变化的研究小组。虽然ExPAH的血液动力学变化没有达到显著差异，但在肺动脉楔压方面有改善的趋势。Ehlken等人还发现，患者在进行15周训练后血液动力学有显著改善。
表：肺动脉高压的随机对照试验。慢血栓性肺动脉高压（CTEPH）的已完成药物扩血管疗法的临床试验
WHOLEi+12试验研究了抗阻力训练在PAH康复中的潜在作用。对于这项研究，主要终点包括上肢和下肢力量的变化，这是骨骼肌功能的标志。PAH表现为周围肌肉无力和静息能量消耗增加，这被认为是导致这些患者运动限制的原因之一。参与者进行为期8周的运动训练，包括有氧运动、抗阻力训练和吸气肌训练，在运动组中导致下肢和上肢力量的相互作用效应。如预期的，训练组的Vo2max和最大吸气肌力量均有增加，尽管6分钟步行距离的增加没有达到显著水平。最后，迄今为止最大的PAH运动随机对照试验发表，共有116名参与者完成了为期15周的训练计划，证明了运动训练的可行性和安全性，同时继续展示了运动能力的改善。
运动训练显然有效地改善了PAH患者的生活质量和运动能力。也已经注意到了血液动力学的改善。综合这些证据，ESC/ERS鼓励在PAH患者中推荐进行有监督的运动训练，给予I级推荐。
饮食：
目前，关于治疗PAH患者的饮食方面，医生们还没有相关的建议或指导。虽然保持液体平衡通过利尿剂和低盐饮食对临床上有明显益处，但目前还没有进行过这方面的随机对照试验（RCT）。缺乏这些试验迫使我们从其他表现出类似代谢异常的疾病中推测可能的益处，比如糖尿病、左心衰竭，甚至是癌症。在这些情况下，尽管缺乏RCT，饮食的调整仍然有望带来改善。
地中海饮食已被证明能改善糖尿病的症状和体征，显示出HbA1c水平降低，远超控制饮食，并改善了脂质水平，包括总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。地中海饮食特点是摄入较少的红肉，较多的鱼类和不饱和脂肪，以及适量的酒精摄入。坚持地中海饮食的人在2型糖尿病患者和健康对照组中，葡萄糖代谢表现明显改善。考虑到PAH患者与糖尿病之间的代谢相似性，合理地推断饮食干预可能作为传统PAH药物的辅助疗法也可能有一定益处。已进行了几项观察性研究，表明坚持地中海饮食的人群心血管风险、心力衰竭和中风发生率有所降低。尽管这些研究受到观察性研究的局限性，但这些结果仍可能是潜在益处的指示。
除了地中海饮食，还有一个选择是抗高血压饮食（DASH）。同样，在这个领域，几乎没有RCT可供参考，已进行的研究样本规模也很小。然而，在左心衰竭中，这些研究显示出内皮功能的改善，对长链脂肪酸和左旋肉碱的处理改善，以及舒张功能和心室-动脉耦合的改善。尽管缺乏关于PAH理想饮食干预的研究，但可以从涉及类似情况的研究中推测出可能有用的干预措施。
总结：
对于PAH的治疗中，需要更深入地研究饮食和锻炼作为辅助疗法的作用。虽然治疗干预已经显示出改善生活质量和临床恶化时间的益处，但尚未开发出直接改善PAH患者右心室功能的治疗方法。
与脂肪毒性相关的胰岛素抵抗在RV功能衰竭的进展中可能起到病理学作用，这表明可能为治疗PAH提供一条新的途径。在类似的代谢异常疾病中，比如左心衰竭和糖尿病中，饮食和锻炼干预已被证明具有益处，可能作为辅助治疗来治疗由PAH导致的RV功能衰竭。
需要进一步的研究来确定联合饮食和锻炼干预在治疗PAH中的潜在益处。在克利夫兰诊所，我们最近进行了首个针对PAH患者的饮食和锻炼干预试验，名为“Pulmonary Arterial Hypertension Improvement with Nutrition and Exercise”（肺动脉高压通过饮食和锻炼改善）。该研究的目的是评估采用地中海饮食和锻炼计划对PAH患者RV功能的改变，结果即将发布。还需要更多的工作来确定饮食和锻炼干预措施，以保护PAH患者RV功能，提高生活质量、降低死亡率和提高运动能力。
参考文献：
Natalie M. Taylor, Gustavo A. Heresi; Diet and Exercise Intervention in Pulmonary Hypertension. Advances in Pulmonary Hypertension 1 April 2023; 22 (2): 106–110. doi: https://doi.org/10.21693/1933-088X-22.2.106
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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