Nat Immunol│非肿瘤细胞的肿瘤微环境研究思路！

西奈山伊坎医学院的研究人员在一项临床前研究中证明了一种治疗最常见肺癌的潜在新治疗方法。该策略包括抑制免疫系统分子TREM2，同时增强自然杀伤细胞(所谓的免疫系统保护器)。5月5日“TREM2 macrophages drive NK cell paucity and dysfunction in lung cancer”文章发表在的《自然免疫学》期刊上（IF 31.219）。

研究背景

抗肿瘤免疫包括慢性刺激、T细胞耗竭、肿瘤免疫逃避等。在肿瘤微环境中，NK细胞浸润下降，而免疫抑制性的单核巨噬（Mo-Mac）细胞浸润增多，然而由于Mo-Mac的异质性，导致其很难被靶向进行肿瘤治疗。因此，亟待阐明Mo-Mac的分子特征，为肿瘤免疫治疗提供新的靶点。

主要研究方法

（1）scRNA-seq

（2）culture of bone-marrow-derived macrophages

（3）Flow cytomet、immunofluorescence、Quantitative PCR

主要研究结果

（1）TREM2+单核细胞衍生的巨噬细胞是NK细胞剥夺微环境的主要成分

非小细胞肺癌（NSCLC）的单细胞RNA测序图谱，发现与未累及的相邻肺组织相比，NSCLC病变部位显著缺乏NK细胞，而mo-macs则显著富集，这些mo-macs与组织常驻的肺泡巨噬细胞（AM）在转录水平上差异很大，差异表达基因包括TREM2等，可能是肿瘤微环境中的信号促进了mo-macs基因程序的表达，如TREM2程序，对TREM2程序的基因组富集分析表明存在活跃的IL-18、IL-1信号传导和吞噬囊泡形成。

（2）细胞碎片的摄取在mo-macs中诱导TREM2基因程序

用带有GFP标记的肿瘤细胞KP-GFP（KrasG12D/+p53−/−）成瘤，观察肿瘤附近的巨噬细胞，尤其是TREM2+mo-macs。通过免疫荧光染色，就能将肿瘤细胞和mo-macs共定位，并观察到TREM2+mo-macs对凋亡肿瘤细胞碎片的吞噬。荧光强度高的mo-macs TREM2相关程序下通路分子的表达量显著提高，证实了肿瘤碎片吞噬对向TREM2+mo-macs细胞转化过程的诱导。

（3）敲除TREM2通过重塑MNPs的组成来限制肿瘤的生长

敲除Trem2的肺癌小鼠的生存状况得到显著改善，肿瘤负荷也有所降低，敲除TREM2可以重塑单核吞噬细胞（MNP）的组成，促进AM、炎症性单核细胞和I型常规树突细胞（cDC1）富集。

（4）TREM2+mo-mac抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫

使KO小鼠接种表达OVA的KP-GFP细胞（KP-GFP-OVA），然后对小鼠的T细胞进行流式细胞术。结果发现小鼠的荷瘤肺和肿瘤引流淋巴结（tdLNs）中CD8 T细胞的数量显著增加、NK细胞的数量增加、NK细胞的活化和细胞溶解性显着增高、、瘤内NK细胞数量增加。中和NK则可以rescueTREM2敲除导致的肿瘤生长抑制。进一步单细胞数据结合体外共培养实验显示，TREM2抑制了NK细胞的IL-18信号通路进而抑制了NK细胞的杀伤活性。敲除IL-18显著rescue TREM2导致的NK细胞活性。

（5）双重靶向TREM2/NK可作为肿瘤免疫新疗法

最后，作者利用抗TREM2、NK进行免疫治疗，发现抗TREM2处理和体内NK细胞活化的稳定之间具有协同作用，可促进协同抗肿瘤效果。

总结

在人类肺癌中，NK细胞数目与单核细胞来源的巨噬细胞（mo-macs）成反比，并利用小鼠模型发现，mo-macs吞噬肿瘤细胞碎片可以激活受体TREM2表达，促进肿瘤发生，TREM2+的mo-macs通过调控IL-18/IL-15信号传导抑制NK细胞活性，敲除Trem2可以促进NK细胞累积，抑制肿瘤生长，同时阻断TREM2和激活NK细胞可以进一步抑制肿瘤生长。总的来说，这项研究揭示了肺癌中NK细胞稀少的原因，即TREM2巨噬细胞的累积抑制了NK细胞，同时靶向TREM2和NK细胞可以显著抑制肿瘤生长，为未来促进抗肿瘤免疫提供了新的思路和策略。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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